免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放射治療的熱點(diǎn)問題解析*

張露萍，孫建國

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037)

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療的興起，ICIs聯(lián)合放射治療(放療)的模式逐漸引起研究者的重視。放療對于機(jī)體免疫的影響主要體現(xiàn)在兩個方面。第一，放療可以通過原位疫苗釋放、改善抗原遞呈和去除抑制性免疫微環(huán)境的方式，提高免疫系統(tǒng)對免疫治療藥物的響應(yīng)，增加免疫治療的有效率。第二，放療促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)表達(dá)，增加免疫治療反應(yīng)性。放療聯(lián)合ICIs的協(xié)同作用有廣闊的前景，然而，臨床應(yīng)用仍有許多待解決的問題，筆者就相關(guān)熱點(diǎn)進(jìn)行解析。

1 放療聯(lián)合免疫治療的時機(jī)

ICIs聯(lián)合放療的治療模式具有很強(qiáng)的理論基礎(chǔ)，且被證實(shí)具有協(xié)同作用。放療誘導(dǎo)抗原特異性，觸發(fā)適應(yīng)性免疫，稱為“原位”接種。立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT) 可以激活先天性和獲得性免疫，以增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)。但目前關(guān)于ICIs和放療的最佳聯(lián)合治療時機(jī)選擇的臨床證據(jù)較少，且存在爭議。

PACIFIC研究帶來了局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的革命性突破，具有里程碑式的意義[1]。對于接受含鉑方案同步放化療(concurrent radiotherapy and chemotherapy，cCRT)(≥2個療程)未進(jìn)展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，Durvalumab組中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)明顯延長(17.2個月比5.6個月，HR=0.51，P<0.001)[2]，3年總生存期(overall survival，OS)率為57%，比對照組高出13.5%[3]。亞組分析顯示，同步放化療后14 d內(nèi)介入免疫治療會有更好的生存獲益[<14 d，HR=0.42，95%CI=(0.27，0.67)，>14 d，HR=0.81，95%CI=(0.62，1.06)]，提示越早應(yīng)用ICIs效果越好。

JAMA Oncol刊發(fā)PEMBRO-RT研究，SBRT一周內(nèi)序貫pembrolizumab對照單藥pembrolizumab治療晚期NSCLC，對照組12周客觀緩解率(objective response rate，ORR)為18%，研究組為36%(P=0.07)[4]。雖然ORR未達(dá)到預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，但有效率達(dá)到加倍。BAUML等[5]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC寡轉(zhuǎn)移性患者局部消融治療(local ablative therapy，LAT)后4～12周給予pembrolizumab治療，從LAT開始的中位PFS比歷史值有顯著改善(19.1個月比6.6個月，P=0.005)，從pembrolizumab開始的中位PFS為18.7個月，中位OS為41.6個月。法國多中心回顧性研究IMMUNOBrainZH顯示，NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移放療間隔<3個月接受nivolumab治療，較放療間隔>3個月療效更好，顱內(nèi)緩解率分別是30.0% 和6.7%[6]。

上述研究都提示放療后早期介入免疫治療具有更好的臨床效應(yīng)。然而，2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Onclogy,ASCO)會議報(bào)道一項(xiàng)回顧性研究顯示[7]，Ⅳ期NSCLC患者接受SBRT后至少3周后給予免疫治療較更早給予免疫治療，OS有顯著優(yōu)勢(中位OS 19個月比15個月，P= 0.0335)。

解析：不同研究顯示，免疫治療聯(lián)合放療在治療時機(jī)有所不同，如何才能使得兩者實(shí)現(xiàn)1+1≥2的效果目前還存在爭議。多數(shù)研究顯示，放療后早期介入免疫治療有更好的療效，如PACIFIC研究同步放化療后14 d內(nèi)，PEMBRO-RT研究SBRT后1周內(nèi)，BAUML研究的免疫治療是在放療后4～12周，IMMUNOBrainZH研究顯示放療間隔在3個月以內(nèi)。只有2019年ASCO會議報(bào)道回顧性研究顯示，在SBRT后3周給予免疫治療有更好的OS。筆者認(rèn)為，免疫與放療的間隔時間不是最為重要的，二者在時間和空間上有聯(lián)合才是最為重要的，從循證證據(jù)級別來看，隨機(jī)對照研究的亞組分析可信度要高于回顧性分析。因此，可能放療后給予免疫治療的間隔時間越短越好。此外，這些研究都是先給予放療再加入免疫治療，是否免疫治療與放療同步或者先給予免疫治療后給予放療有更好的研究結(jié)果，目前只有基礎(chǔ)研究的初步探索，尚不能推論到臨床應(yīng)用，有待今后的前瞻性研究探索。

2 放療分割方式對遠(yuǎn)隔效應(yīng)的影響

放療遠(yuǎn)隔效應(yīng)的出現(xiàn)，顛覆了大家對放療的認(rèn)識，然而臨床上這種現(xiàn)象的發(fā)生率很低，近50年的報(bào)道顯示，放射線誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)僅46例[8]。其主要原因在于腫瘤微環(huán)境中仍然存在許多免疫抑制因素。免疫治療通過促進(jìn)抗原呈遞、減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素而增強(qiáng)腫瘤特異性免疫效應(yīng)，兩者結(jié)合使用或可以進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤特異性免疫效應(yīng)，但何種放療分割方式會最大化遠(yuǎn)隔效應(yīng)，尚存在爭議。2019年ASCO會議報(bào)道了pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機(jī)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)[9]，72例患者可評估療效，兩組各36例，中位隨訪時間為15.4個月。在野外病變緩解率上，聯(lián)合治療組比單藥組為22%比25%(P=1.00)，聯(lián)合放療雖然安全，但并沒有增加接受pembrolizumab治療的NSCLC患者的野外緩解率。在聯(lián)合治療組亞組分析中，SBRT比傳統(tǒng)分割在未照射區(qū)域緩解率為38%比10%(P=0.10)，中位PFS為21.1個月比6.8個月(P=0.03)。

解析：免疫治療聯(lián)合放療可能產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)，使局部治療變成一種系統(tǒng)治療有了更為清晰的前景。然而，產(chǎn)生放射-免疫遠(yuǎn)隔效應(yīng)并非易事，并不是每個接受放射治療聯(lián)合免疫治療的病例都能產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這種效應(yīng)顯得“可遇而不可求”，且無成規(guī)律的系統(tǒng)性研究結(jié)果。SBRT較傳統(tǒng)分割放療更有可能對遠(yuǎn)處病灶產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，從而與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。筆者認(rèn)為，免疫治療聯(lián)合放療，誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔部位腫瘤的免疫效應(yīng)可能分為兩種情況，一種是產(chǎn)生了遠(yuǎn)隔部位腫瘤的退縮，可以稱之為顯性遠(yuǎn)隔效應(yīng)；另一種是在遠(yuǎn)隔部位可以觀察到有利于腫瘤控制的免疫微環(huán)境的改變，但并未產(chǎn)生遠(yuǎn)隔部位腫瘤退縮的臨床效應(yīng)，可以稱之為隱性遠(yuǎn)隔效應(yīng)。大劑量放療增強(qiáng)T細(xì)胞活化，使受照射病灶及遠(yuǎn)處病灶CD+8介導(dǎo)的免疫應(yīng)答增強(qiáng)，更易產(chǎn)生顯性遠(yuǎn)隔效應(yīng)，但單次分割的劑量究竟要多大可以產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)，仍有待更多的研究來回答。

當(dāng)前，免疫治療聯(lián)合放療，都傾向于單次大劑量的放療，實(shí)際上，放療界還有個神秘現(xiàn)象，就是小劑量放射超敏感性。大量研究探索未能很好揭示其內(nèi)在機(jī)制，在臨床上也沒有很好地推廣應(yīng)用，而且，筆者目前尚未見小劑量超敏能否促進(jìn)免疫效應(yīng)的研究，從原理上來講，促進(jìn)免疫效應(yīng)的是免疫原性壞死，而小劑量超敏現(xiàn)象促發(fā)的是細(xì)胞凋亡，從理論上不是最佳選擇。

3 放化療能否與免疫治療三聯(lián)同步

PACIFIC研究已經(jīng)探索了cCRT后給予durvalumab鞏固治療的有效性和安全性，那么放化療和免疫治療能否三聯(lián)同步，其不良反應(yīng)是否可以接受？LIN等[10]研究的第二部分就是將atezolizumab與同步放化療，1年P(guān)FS為57%，中位PFS為13.2個月； 1年OS為79%，中位OS尚未達(dá)到。安全性可接受，17%患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致治療中斷。3級及以上不良事件的比例為67%，其中免疫相關(guān)的不良事件比例為20%，常見的不良事件為：皮疹(17.0%)，肺炎(13.0%)，關(guān)節(jié)痛(7.0%)。因此，ICIs聯(lián)合cCRT后采用ICI鞏固治療是可行的。在其他瘤種中也有類似的研究報(bào)道，avelumab聯(lián)合新輔助同步放化療治療可手術(shù)的晚期食管腺癌，共入組6例患者，其中5例患者達(dá)到R0切除，2例患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response，pCR)，未發(fā)生預(yù)期之外的手術(shù)并發(fā)癥，未觀察到≥3級的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[11]。

解析：ICIs與放化療三聯(lián)同步，少量研究顯示了其尚可接受的安全性，但這種治療模式還有諸多疑問。比如，在聯(lián)合ICIs的情況下，放療是否還需要達(dá)到根治劑量？ICIs與放化療同步還是序貫，哪種治療模式是優(yōu)選方案？不同性質(zhì)的放射線在與免疫治療聯(lián)合時是否存在療效和安全性上的差異？該小樣本數(shù)據(jù)來自國外研究，國內(nèi)患者能否耐受三聯(lián)治療，有待未來研究探索。筆者認(rèn)為，不宜推廣ICIs與放化療三聯(lián)同步，一是毒性肯定會不同程度地增加，一旦達(dá)到III級及以上毒性，會使整體治療策略失敗，使臨床獲益受損；二是限于少量的研究，三聯(lián)聯(lián)合模式對臨床療效并未有突破性提高，治療增益比不突出。

4 腦轉(zhuǎn)移癌放療是否聯(lián)合免疫治療

腦轉(zhuǎn)移癌常規(guī)治療是放療，因?yàn)榛熕幬镆话阃ㄟ^血腦屏障有限，放療對于腦轉(zhuǎn)移具有更為重要的作用。霍普金斯醫(yī)院的回顧性研究[12]分析了立體定向放射外科-立體定向放射治療(stereotatic radiosurgery-stereotactic radiotherapy，SRS-SRT)對260例腦轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者的療效，其中，僅接受SRS-SRT患者(181例)的中位OS為12.9個月，而SRS-SRT同步聯(lián)合免疫治療患者(28例)和SRS-SRT序貫聯(lián)合免疫治療患者(51例)的中位OS達(dá)到24.7個月和14.5個月。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)會議報(bào)道了NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者接受顱內(nèi)放療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療的生存比較分析[13]，在傾向性評分匹配的多因素比較中，接受免疫治療是NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者總體生存率提高的獨(dú)立預(yù)測因素(P=0.0002)。另一項(xiàng)回顧性研究[14]分析了163例接受顱內(nèi)放療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中50例患者接受了免疫治療，與單純顱內(nèi)放療相比，顱內(nèi)放射毒性的發(fā)生率相似。

然而，免疫治療聯(lián)合放療的安全性仍值得我們關(guān)注。美國Dana-Farber癌癥中心的回顧性研究[15]，接受立體定向放射治療的480例腦轉(zhuǎn)移患者，其中115例腦轉(zhuǎn)移患者接受免疫治療，相比單純放療者，有癥狀放射性腦壞死為20.0%(23/115)和6.8%(25/365)，聯(lián)合治療者腦壞死顯著升高。

解析：總體而言，NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫是可行的，上述研究已經(jīng)證實(shí)了放療聯(lián)合免疫在腦轉(zhuǎn)移治療中的價值，但仍有許多問題沒有解決。首先，常用于腦轉(zhuǎn)移癥狀治療的類固醇藥物對免疫治療療效的影響尚不清楚。其次，如何評估SRT聯(lián)合ICIs治療的療效，如何有效區(qū)分放射性壞死、假進(jìn)展或疾病進(jìn)展。筆者認(rèn)為：在腦轉(zhuǎn)移放療有效的病例，無需增加免疫治療，而控制不理想或有顱內(nèi)高壓風(fēng)險(xiǎn)的患者，增加免疫治療，以達(dá)到最大化的顱內(nèi)腫瘤控制。

5 免疫治療聯(lián)合放療在不同瘤種的效應(yīng)不同

不同瘤種對放療的敏感性不盡相同，對放射線敏感的腫瘤有：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌中的無性細(xì)胞瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤、腎胚胎瘤、惡性淋巴瘤等。而對放療不敏感的腫瘤，如纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤及黑色素瘤等。因此放療聯(lián)合免疫治療在不同瘤種中的有效性也是值得探討的問題之一。 2019年ASCO會議上報(bào)道了tremelimumab和durvalumab±放療治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者的隨機(jī)II期研究[16]，結(jié)果顯示durvalumab(D)/tremelimumab(T)組ORR為0，DCR 28.5%；D/T+SBRT組ORR 28.6%，DCR 42.9%，兩組間沒有顯著差異。

解析：放療引起的免疫應(yīng)答程度與放療部位有關(guān)，比如皮膚、胃腸道和肺臟等器官與外界相通，其免疫系統(tǒng)具有特殊性；肝臟長期接觸代謝產(chǎn)物，其免疫應(yīng)答也有所不同；中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)(如睪丸)的免疫應(yīng)答方式也比較特殊。放療在這些器官引起的免疫應(yīng)答程度各不相同，不同的瘤種放療聯(lián)合免疫治療的療效不同，療效結(jié)果不能類推。目前，免疫治療聯(lián)合放療在惡性黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC等取得不錯療效，但在SCLC的研究則為陰性結(jié)果。因此，不同瘤種應(yīng)該按照臨床研究選用合適的免疫治療藥物，超適應(yīng)證使用務(wù)必權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益。筆者認(rèn)為，復(fù)發(fā)SCLC患者，給予ICIs聯(lián)合放療的治療策略，研究結(jié)果為陰性不一定是個普遍規(guī)律，很多因素影響了研究結(jié)果，例如，放療劑量與方式、放療與ICIs的聯(lián)合時機(jī)、不同ICIs藥物以及分子標(biāo)志物選擇等，對于未放療過的病灶，先給予一定劑量的放療，促進(jìn)腫瘤抗原釋放之后，再來給予ICIs藥物，從免疫學(xué)機(jī)制上來講，似乎應(yīng)能產(chǎn)生更好的協(xié)同效應(yīng)，值得深入探索。

6 放療能否擴(kuò)大免疫治療受益人群

BAUML等研究入組了46.7% PD-L1陰性的患者，中位OS達(dá)到了41.6個月[95%CI=(27.0，56.2)個月]。Pembro-RT研究亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1陰性的患者接受放療聯(lián)合免疫治療療效似乎更好。此外，成熟的錯配堿基修復(fù)獲微衛(wèi)星穩(wěn)定(proficiency of mismatch repair/microsatellite stability，pMMR/MSS)型結(jié)直腸癌無免疫治療指征，但2019年ASCO會議公布了來自麻省總醫(yī)院的II期研究[17]，對于化療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)晚期結(jié)腸癌ipilimumab+nivolumab一周期后，第二周期聯(lián)合放療(8 Gy×3次)，之后雙免疫聯(lián)合直到進(jìn)展，主要終點(diǎn)疾病控制率(disease control rate，DCR)達(dá)到25%[意向治療”(intent to treat，ITT)人群40例]和37%(調(diào)整的ITT人群27例)，次要終點(diǎn)客觀緩解率(Objective response rate，ORR)達(dá)到10%(ITT人群40例)和15%(調(diào)整的ITT人群27例)。雖然這些數(shù)據(jù)仍不夠理想，然而，Checkmate142研究中[18]，其中一個隊(duì)列是MSS經(jīng)治的晚期結(jié)腸癌患者，與上述研究采用了同樣劑量和組合的雙免疫治療策略，10例患者的ORR為0。兩相對比，放療使得對免疫治療無反應(yīng)的MSS結(jié)腸癌患者產(chǎn)生了臨床療效，擴(kuò)大免疫治療的適應(yīng)人群。

解析：放療聯(lián)合免疫治療對于PD-L1陰性患者可能有療效；雙免疫聯(lián)合放療對于MSS型結(jié)直腸癌患者有效，意外地?cái)U(kuò)大獲益人群，特別對于95%的MSS型結(jié)直腸癌而言，無疑是巨大的福音。然而，這些發(fā)現(xiàn)究竟是個別現(xiàn)象，還是一些規(guī)律性結(jié)果，尚不能有明確結(jié)論，值得廣泛深入地探索。筆者認(rèn)為，對于錯配修復(fù)蛋白缺失(deficiency of mismatch repair，dMMR)的局部晚期直腸癌患者，原本的標(biāo)準(zhǔn)治療是新輔助放化療，ICIs聯(lián)合放療是否能成為新策略，值得前瞻性研究，但對于MSS患者，ICIs聯(lián)合放療的策略需要很長時間的探索，臨床研究設(shè)計(jì)需要從后線治療開始，而一線、二線的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是化療。

7 放療是否會改變免疫微環(huán)境

放療除了具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，還會引起腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞數(shù)量及其功能的改變，從而影響抗腫瘤免疫功能。如可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷誘導(dǎo)腫瘤血管新生；激活Treg、髓源性抑制細(xì)胞；破壞腫瘤細(xì)胞，至其應(yīng)急反應(yīng)，激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等。這些改變均與放療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。2019年ASCO的一項(xiàng)研究探索局部晚期NSCLC放化療后腫瘤免疫微環(huán)境的改變[19]，研究顯示無論P(yáng)D-L1基線水平如何，cCRT后PD-L1表達(dá)均顯著上調(diào)，這可能為cCRT后應(yīng)用抗PD-L1藥物改善預(yù)后提供了病理學(xué)依據(jù)。cCRT后間質(zhì)CD+8細(xì)胞亦增加，可能與cCRT的病理緩解有關(guān)。

2019年ASCO的另一項(xiàng)研究探索先前的化療或放療對NSCLC腫瘤突變負(fù)荷的影響[20]，結(jié)果顯示未接受過放療比接受過放療樣本的TMB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)，提示放療雖可誘發(fā)體細(xì)胞突變，但并不帶來TMB顯著變化。

解析：放療可使腫瘤微環(huán)境有益于效應(yīng)T細(xì)胞的募集和功能活化，可誘使趨化因子參與效應(yīng)T細(xì)胞的補(bǔ)充，有效地使腫瘤變?yōu)椤把仔浴苯M織，而被T細(xì)胞攻擊。放療可能對腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生直接的促炎作用，從而促進(jìn)建立免疫介導(dǎo)的腫瘤排斥的微環(huán)境。然而，放射線對免疫微環(huán)境的反饋影響以及對免疫治療的意義，直接的證據(jù)仍然非常有限。從放射線作用機(jī)制來講，放射線使腫瘤細(xì)胞DNA單鏈或雙鏈斷裂，在DNA損傷修復(fù)過程中，殘留較多的基因突變，理論上應(yīng)該增加TMB，然而研究結(jié)果顯示放射線并不帶來TMB的顯著改變，放射線改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)ICIs療效，其主要的機(jī)制在于T細(xì)胞浸潤和功能轉(zhuǎn)化，而不在于突變負(fù)荷。

8 免疫治療聯(lián)合放療有何療效預(yù)測標(biāo)志物

近幾年的多中心隨機(jī)研究和薈萃分析表明化放綜合治療優(yōu)于單純放療或單純化療，與手術(shù)效果相似，同步放化療優(yōu)于序貫放化療。2019年ASCO會議的一項(xiàng)研究探索ctDNA分析用于同步放化療后的局部NSCLC個體化鞏固免疫治療[21]，研究顯示在ICIs治療期間ctDNA增加都出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，ICIs期間ctDNA清除的2例患者，1例在CRT后22個月出現(xiàn)孤立的局部復(fù)發(fā)，另1例無病生存已達(dá)11個月。

一項(xiàng)I期臨床研究[22]評估帕博利珠單抗(pembrolizumab) 聯(lián)合多部位SBRT在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中安全性和療效，在照射后活檢標(biāo)本中對四種預(yù)選的IFN-γ相關(guān)基因表達(dá)水平進(jìn)行分析，基因表達(dá)水平增加與未照射腫瘤的反應(yīng)顯著相關(guān)(P= 0.023)。

解析：PD-L1、突變負(fù)荷、腸道微生物組等標(biāo)志物對于指導(dǎo)免疫治療有一定的價值，也有一定的局限，但在免疫治療聯(lián)合放療的療效預(yù)測中尚無證實(shí)。上述研究顯示，ctDNA和IFN-γ相關(guān)基因，可能對于免疫治療聯(lián)合放療有預(yù)測價值，而且在放療的初期即可有效地判斷是否能產(chǎn)生臨床效應(yīng)。關(guān)于ctDNA對療效預(yù)測的價值，還可以做一個推演。對于如下情況，ctDNA可能是一個不錯的預(yù)測指標(biāo)，包括局部晚期患者，經(jīng)過同步放化療后，是否需要進(jìn)行免疫鞏固治療；晚期患者經(jīng)免疫治療后，何時停止治療；根治性治療以后，是否存在腫瘤復(fù)發(fā)，是否需要介入新的治療手段。這些問題，都需要未來開展前瞻性研究進(jìn)行深入探討。此外，除了ctDNA，可從腫瘤微環(huán)境、基因突變/新抗原負(fù)荷、腸道微生物等多方面進(jìn)行探索，綜合考慮多因素指標(biāo)對臨床決策的影響，更好地選擇可從免疫治療聯(lián)合放療獲益的患者。

放療聯(lián)合免疫治療的治療模式是未來腫瘤治療的發(fā)展趨勢之一，大量臨床前研究已經(jīng)證實(shí)聯(lián)合治療可以有效激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。未來相關(guān)研究需要在不同腫瘤中尋找最優(yōu)的聯(lián)合治療策略，包括放療部位的選擇、放療的分割模式與總劑量、聯(lián)合治療的時間窗、有效的生物反應(yīng)標(biāo)志物來判斷預(yù)測療效等。此外，各類ICIs聯(lián)合放療向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵在于篩選合適的目標(biāo)人群和評估聯(lián)合治療的安全性，療效預(yù)測生物標(biāo)志有待進(jìn)一步的探索；而針對聯(lián)合治療相關(guān)性不良反應(yīng)的管理也需進(jìn)一步優(yōu)化。