基于中藥藥性理論的中藥單體聯(lián)合治療化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌可行性分析

夏 霽 韓鳳娟

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040）

當(dāng)前，化療耐藥已成為惡性腫瘤治療失敗的主要原因，有關(guān)惡性腫瘤化療耐藥性的研究也逐步成為近年來腫瘤領(lǐng)域炙手可熱的話題，但很難有突破性的進(jìn)展。隨著中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的研究逐步深入，中藥抗腫瘤的機(jī)制也不斷被挖掘。中醫(yī)藥以其靶點(diǎn)廣泛、高效低毒、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)受到廣大研究者的重視。本文基于中藥藥性理論，探討中藥單體聯(lián)合治療化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌的可行性，以期為中藥在卵巢癌化療耐藥的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用中提供新思路。

1 中藥藥性理論及化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌

1.1 中藥藥性理論 中藥藥性理論是研究中藥的性質(zhì)、性能及其運(yùn)用規(guī)律的理論，是中藥理論的基礎(chǔ)與核心，主要包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒無毒等，是指導(dǎo)中藥臨床應(yīng)用的綱領(lǐng)。藥物寒熱溫涼四種不同的藥性即為四氣，反映了藥物對(duì)人體陰陽(yáng)盛衰、寒熱變化的作用傾向。藥物的酸、苦、甘、辛、咸五種不同的味道，使其具有不同的治療作用。歸經(jīng)指藥物對(duì)于機(jī)體某部分的選擇性作用，即某藥對(duì)某些臟腑經(jīng)絡(luò)有特殊的親和作用，因而對(duì)這些部位的病變起著主要或特殊的治療作用。中藥歸經(jīng)理論的形成是在中醫(yī)基本理論指導(dǎo)下以臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說為基礎(chǔ)，以藥物所治療的具體病癥為依據(jù)，經(jīng)過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)出來的用藥理論，“酸以入肝，苦以入心，甘以入脾，辛以入肺，咸以入腎”。是否正是由于中藥的性味歸經(jīng)使其具有特殊的靶向作用呢？中藥藥性理論與中藥影響惡性腫瘤微環(huán)境的改變、中藥作用于某一信號(hào)通路，或影響基因及蛋白的表達(dá)，或激活機(jī)體免疫系統(tǒng)等是否具有潛在的關(guān)聯(lián)呢？

1.2 化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌 卵巢癌的高致死率嚴(yán)重威脅女性健康[1]。卵巢位于盆腔深部，通常情況下卵巢癌發(fā)病早期無明顯癥狀，約70%的患者首診時(shí)已是臨床晚期，通過積極的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的規(guī)范性聯(lián)合化療，60%～80%的患者在一線治療后能獲得滿意的治療效果，但仍有80%的晚期卵巢癌患者終將復(fù)發(fā)[2]，復(fù)發(fā)率較高。相關(guān)研究表明，腫瘤微環(huán)境的改變或腫瘤干細(xì)胞的存在是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因，而出現(xiàn)化療藥物耐藥則是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性卵巢癌治療失敗的主要原因[3-4]。近年來隨著高通量測(cè)序技術(shù)不斷發(fā)展，分子靶向藥物研究取得了較大的進(jìn)展，為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來了希望[5]。同時(shí)隨著中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的研究逐步深入，中醫(yī)藥治療在化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌中也起到了輔助治療的作用。中醫(yī)藥以其靶點(diǎn)廣泛、高效低毒、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)受到廣大研究者的重視，尤其是對(duì)中藥單體的研究。研究者將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)相融合，根據(jù)中藥的性味歸經(jīng)理論，按照一定的配伍比例，將中藥單體進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，試圖找到新的藥物來治療化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌。

2 中藥單體聯(lián)合應(yīng)用治療化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌的可行性分析

中藥影響卵巢癌化療耐藥性的相關(guān)機(jī)制有：提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化和解毒功能，影響藥物作用靶點(diǎn)，降低腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期及機(jī)體免疫等[6]。研究表明：丹皮酚、柚皮苷、大黃素、黃芩素、防己諾林堿等中藥活性成分可以抑制藥物外排，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度[7-11]。丹皮酚是中藥牡丹皮中的活性成分，牡丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)。柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，多項(xiàng)研究顯示柚皮苷是一種安全高效的P-gp抑制劑，并影響藥物代謝[12-13]。柚皮苷來源于蕓香科植物柚的果實(shí)，可從中藥枳實(shí)、骨碎補(bǔ)中進(jìn)行提取。枳實(shí)苦、辛、酸，微寒，歸脾、胃經(jīng)。骨碎補(bǔ)苦、溫，歸肝、腎經(jīng)。大黃素取自中藥大黃、虎杖等。大黃苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)?；⒄任⒖?，微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)。黃芩素來源于中藥黃芩，黃芩苦，寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)。防己諾林堿天然存在于防己科植物粉防己的根部，防己苦，寒，歸膀胱、肺經(jīng)。結(jié)合上述藥物的性味歸經(jīng)，發(fā)現(xiàn)能夠抑制抗腫瘤藥物外排，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度的中藥單體多存在于苦味藥物中。那么是否苦味中藥活性成分可以作用在相應(yīng)的靶點(diǎn)使抗腫瘤藥物的外排受到抑制？研究表明：丹皮酚、小檗堿、姜黃素、淫羊藿苷、人參皂苷、和厚樸酚、葛根素、青蒿琥酯、槲皮素、雷公藤內(nèi)酯醇、熊果酸等中藥單體可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來逆轉(zhuǎn)卵巢癌化療耐藥性[7，14-23]。丹皮酚源于中藥牡丹皮，牡丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)。小檗堿是中藥黃連中的化學(xué)成分，黃連苦，寒，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)。姜黃素存在于姜科植物郁金、姜黃等中藥中。郁金辛、苦，寒，歸肝、膽、心、肺經(jīng)。姜黃辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)。淫羊藿苷為箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿等干燥莖葉提取物。淫羊藿辛、甘，溫，歸肝、腎經(jīng)。人參皂苷主要存在于人參屬中藥材中，人參甘、微苦，微溫，歸脾、肺、心、腎經(jīng)。和厚樸酚源于厚樸，厚樸苦、辛，溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)。葛根素是由葛根提取制成，葛根甘、辛，涼，歸脾、胃、肺經(jīng)。青蒿琥酯取自青蒿，青蒿苦、辛，寒，歸肝、膽經(jīng)。槲皮素是一種類黃酮，存在于中藥墨旱蓮中，墨旱蓮甘、酸，寒，歸肝、腎經(jīng)。雷公藤內(nèi)酯醇又名雷公藤甲素，源于中藥雷公藤，雷公藤苦、辛，寒，有大毒，歸肝、腎經(jīng)。熊果酸源于中藥枇杷葉，枇杷葉苦，微寒，歸肺、胃經(jīng)。結(jié)合上述藥物的性味歸經(jīng)，發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的中藥單體大多存在于苦味及辛味藥中，且歸經(jīng)多傾向于肝、腎、脾、胃、心、肺經(jīng)。我們不妨大膽推測(cè)：是否藥物某種特定的四氣五味及藥物歸經(jīng)具有特殊的作用使其能夠作用在相關(guān)信號(hào)通路或靶基因上從而發(fā)揮其功效。相關(guān)研究表明：姜黃素、雷公藤內(nèi)酯醇、氯化兩面針堿可直接抑制多藥耐藥蛋白從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)卵巢癌化療耐藥的作用[15，22，24]。姜黃辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)。雷公藤苦、辛，寒，有大毒，歸肝、腎經(jīng)。兩面針苦、辛，平，有小毒，歸肝、胃經(jīng)。是否具有辛味且歸肝經(jīng)的藥物具有潛在的抑制耐藥相關(guān)蛋白的功效來發(fā)揮抗腫瘤作用？川芎嗪、莪術(shù)油、重樓皂苷D等在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)可以降低卵巢腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化和解毒功能[25-27]。川芎嗪是一種生物堿，源自中藥川芎，川芎辛，溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。莪術(shù)辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)。重樓苦，微寒，有小毒，歸肝經(jīng)。

結(jié)合以上相關(guān)研究及猜想，我們?cè)嚪治鲋兴巻误w聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的可行性。

2.1 中藥單體活性成分明確，有效劑量把控精確 對(duì)于卵巢癌患者的中藥治療，臨床往往是中藥復(fù)方的治療，其優(yōu)勢(shì)在于能夠根據(jù)患者的個(gè)體差異，從辨別體質(zhì)到病情進(jìn)展不同階段根據(jù)四診八綱辨別證候，隨即進(jìn)行辨證施治，選擇方藥并加減配伍。在一些卵巢癌化療耐藥的基礎(chǔ)研究中，也有運(yùn)用中藥復(fù)方進(jìn)行干預(yù)的實(shí)例。如王春梅等[28]以不同濃度的“滋陰填精”方（黃精20 g，麥冬15 g，白芍15 g，生白術(shù)15 g）制備液對(duì)SKOV3/DDP荷瘤裸鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該中藥復(fù)方可降低卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥性，其機(jī)制可能與其降低耐藥相關(guān)蛋白LRP、GST-π的表達(dá)相關(guān)。張衛(wèi)平等[29]以裸鼠為研究對(duì)象，探討桂枝茯苓丸調(diào)控異黏蛋白和磷酸酯酶與張力蛋白同源物逆轉(zhuǎn)卵巢癌多藥耐藥的機(jī)制，結(jié)果表明桂枝茯苓丸可劑量依賴性地誘導(dǎo)耐藥性腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)PTEN mRNA和下調(diào)MTDH mRNA有關(guān)。該課題組亦有研究表明桂枝茯苓丸能通過逆轉(zhuǎn)SKOV3/DDP耐藥性卵巢癌模型裸鼠的耐藥性來提高裸鼠生存率，其機(jī)制可能與抑制MDR1 mRNA表達(dá)有關(guān)[30]。齊聰團(tuán)隊(duì)[31-32]在研究中藥復(fù)方增免抑瘤方輔助化療時(shí)發(fā)現(xiàn)其可通過下調(diào)瘤體內(nèi)缺氧標(biāo)記物Glut1、HIF-1α的表達(dá)，下調(diào)多藥耐藥基因MDR1、P-gp的表達(dá)，來逆轉(zhuǎn)耐藥卵巢癌裸鼠對(duì)順鉑的耐藥性；另一方面該中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)卵巢癌鉑類耐藥的機(jī)制與上調(diào)Bax基因的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，使耐藥卵巢癌細(xì)胞凋亡率增加有關(guān)。付楊等[33]在探討中藥復(fù)方理沖生髓飲治療卵巢癌的機(jī)制研究中采用SKOV3荷瘤裸鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)理沖生髓飲有效組分可通過下調(diào)ABCC1及其mRNA表達(dá)水平，提高腫瘤細(xì)胞中藥物濃度，還可通過影響卵巢癌干細(xì)胞特性和順鉑敏感性逆轉(zhuǎn)卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥性。

由于中藥復(fù)方中有效活性成分不明確或含量較低，抑或是其有效活性成分與作用機(jī)制不能相對(duì)應(yīng)，作用靶點(diǎn)不具體等一系列問題的存在，使之僅能在傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論上進(jìn)行傳承創(chuàng)新。相對(duì)于中藥復(fù)方，中藥單體活性成分明確，有效劑量把控精確。隨著現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展，多種優(yōu)化提取方法逐漸被研發(fā)，使中藥在有效成分分析、用藥劑量把控、質(zhì)量控制監(jiān)測(cè)、毒副作用評(píng)估、作用機(jī)制探究、臨床規(guī)范使用等方面的研究取得了極大的進(jìn)展。中藥單體不僅在基礎(chǔ)研究中取得滿意的成果，在一些疾病的臨床治療中也發(fā)揮著優(yōu)勢(shì)，如：青蒿素用于瘧疾的治療[34]，小檗堿用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療[35]，丹參酮治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[36]，等等。在逆轉(zhuǎn)卵巢癌化療耐藥方面，雖無有效的中藥單體應(yīng)用于臨床治療，但鑒于其活性成分明確，劑量把控精確，待明確其聯(lián)合作用機(jī)制及配伍比例后，中藥單體治療卵巢癌化療耐藥的臨床新型逆轉(zhuǎn)劑的出現(xiàn)指日可待。

2.2 發(fā)揮中醫(yī)藥理論優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合應(yīng)用中藥單體使其發(fā)揮協(xié)同效應(yīng) 中藥的藥性理論及中醫(yī)的辨證論治體系是中醫(yī)藥的理論優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于中藥單體逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤化療耐藥的研究?jī)H僅局限于單一的某種活性成分或部分提取物，并不能像中藥復(fù)方的配伍那樣體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，也不能僅用單一藥物就能實(shí)現(xiàn)針對(duì)患者個(gè)體情況進(jìn)行整體調(diào)整的目的。中藥復(fù)方是中醫(yī)辨證論治思想的具體落實(shí)，且靶點(diǎn)廣泛，而中藥單體則表現(xiàn)出微觀精準(zhǔn)、機(jī)制明確的特點(diǎn)。因此，我們認(rèn)為，下一步的研究可以結(jié)合中藥的性味歸經(jīng)及中醫(yī)的辨證論治，將兩種或兩種以上的中藥單體進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，達(dá)到配伍的目的，宏觀與微觀相結(jié)合，使其作用貼近中藥復(fù)方但對(duì)比中藥復(fù)方更能明確其有效成分及作用機(jī)制，深入研究其協(xié)同互補(bǔ)的作用及機(jī)制，聯(lián)合中藥配伍及其現(xiàn)代抗腫瘤機(jī)制研究，使之有益于中藥逆轉(zhuǎn)卵巢癌化療耐藥乃至惡性腫瘤化療耐藥性。

2.3 在中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù) 中醫(yī)藥理論的傳承及發(fā)展齊頭并進(jìn)，有學(xué)者根據(jù)中藥配位化學(xué)學(xué)說探討了天然中藥配合物的抗腫瘤活性及其機(jī)制，明確表示：中藥單體與金屬離子形成配合物后可以改變或增強(qiáng)中藥單體的活性并發(fā)揮重要的藥理作用[37]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和國(guó)家癌癥研究所將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)詮釋為：根據(jù)不同患者的特點(diǎn)調(diào)整醫(yī)學(xué)治療措施，實(shí)質(zhì)是以人為本的個(gè)體化治療，結(jié)合現(xiàn)代化技術(shù)及大數(shù)據(jù)盡可能獲取患者信息，從而將科學(xué)研究與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合起來以取得更滿意臨床療效的研究思路[38]。其核心思想與中醫(yī)學(xué)的因人制宜觀點(diǎn)如出一轍。針對(duì)化療耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，正需要在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大環(huán)境下，借助信息大數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高通量測(cè)序技術(shù)、分子靶向藥物研究等方法，將其藥理毒理、質(zhì)量監(jiān)控、劑量規(guī)范、配伍標(biāo)準(zhǔn)、作用機(jī)制進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化研究，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論作為指導(dǎo)，從而使中藥單體聯(lián)合應(yīng)用的配伍規(guī)律清晰明確，使之能夠服務(wù)于臨床，為惡性腫瘤化療耐藥患者帶來希望。

3 結(jié)語(yǔ)

復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療耐藥問題一直是臨床治療卵巢惡性腫瘤的障礙。尋找高效安全、經(jīng)濟(jì)適用的耐藥逆轉(zhuǎn)劑來克服復(fù)發(fā)性卵巢癌多藥耐藥成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。我們將思路深入到中藥單體的聯(lián)合應(yīng)用上去尋找解決問題的答案。鑒于中藥單體聯(lián)合應(yīng)用配伍理論尚未形成，縱使在醫(yī)藥科技發(fā)達(dá)的當(dāng)下可以解釋清楚中藥單體聯(lián)合應(yīng)用的明確作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，但從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)臨床尚需大量充分的有效研究。我們期待中藥單體聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制可以被深入挖掘，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)相融合，切實(shí)服務(wù)患者。