膿毒癥的研究進展綜述

仇一然，元熙哲 (延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133000)

膿毒癥是一種常見的、可致命的疾病，需要迅速干預(yù)來改善預(yù)后。醫(yī)療機構(gòu)和臨床醫(yī)生充分了解膿毒癥管理的最新進展是十分關(guān)鍵的，并且運用其來及時干預(yù)疾病進展以提高患者生存率[1]。在當(dāng)今社會，膿毒癥的研究隨著時間的進展逐漸完善，雖然其發(fā)病率逐年增加，但死亡率逐漸減低，其病理機制主要由抗炎及促炎兩大方面調(diào)節(jié)有關(guān)，臨床上從多種方向?qū)ζ渲委煼桨高M行了研究。筆者現(xiàn)從上述角度論述膿毒癥的研究進展，以期對醫(yī)務(wù)工作者的臨床工作有所幫助。

1 定義

在過去20年里，膿毒癥的診斷、人口統(tǒng)計學(xué)特征和定義逐漸完善。對于膿毒癥不同的定義主要是基于在病房對膿毒癥的臨床認(rèn)識在過去的幾個世紀(jì)進步了[2]。

膿毒癥一詞最初來源于古希臘。第一次發(fā)現(xiàn)對膿毒癥的描述是在公元前1 600年古埃及，而在2000年以后，導(dǎo)致膿毒癥的病原體與機體免疫炎性反應(yīng)之間復(fù)雜的反應(yīng)才得以完善，從而使人們了解到其病理生理學(xué)和生物學(xué)變化的特點[2]。對膿毒癥定義最開始于1992年的第一次共識與國際會議。當(dāng)時試圖統(tǒng)一并簡化膿毒癥的定義。認(rèn)為它是與感染和全身炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)的體征，還可繼發(fā)于多種感染源并且敗血癥不是定義膿毒癥的必要條件[3]。召開于2001年的第二次國際共識會議延續(xù)了先前大部分條目但是更關(guān)注于全身炎癥反應(yīng)不是膿毒癥的特例，它能夠見于許多疾病，如外傷或是胰腺炎等[4]。

第三個國際共識對膿毒癥和膿毒癥休克的定義于2016年2月份發(fā)布，其目的是為提高臨床護理、流行病學(xué)、質(zhì)量提升和研究提供更清晰的定義。膿毒癥被認(rèn)為是宿主對感染的反應(yīng)紊亂，以致威脅生命的器官功能障礙。膿毒癥休克的定義為在未發(fā)生低血容量時需要通過血管加壓藥物來維持平均動脈壓≥65 mmHg和血清乳酸>2 mmol/L，新定義在美國和德國已于大量的回顧性試驗中得到驗證[ 5]。 臨床醫(yī)生不該忘記新定義的本質(zhì)是對患者進行分級以便更好地進行試驗，但是它并沒有改變膿毒癥的診斷和早期管理。

2 流行病學(xué)特點

膿毒癥的發(fā)病率在發(fā)達國家主要從66/10萬到300/10萬不等，死亡率27%～36%[1]。2017年，在美國膿毒癥的發(fā)病率增長到高達437/10萬。其住院率甚至增長到超過急性冠脈綜合征或是中風(fēng)[6]。目前膿毒癥初期急性期的存活率明顯提高，但治療后存活的初期患者多滯留于重癥監(jiān)護室，通常需要長期醫(yī)療維持[7]。每年有大量的金錢花費在健康護理和住院上。

現(xiàn)在，雖然膿毒癥的發(fā)病率逐年升高，但其導(dǎo)致的死亡率已逐漸降低，在2008年～2012年美國的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)其死亡率從22.2%降至17.3%。預(yù)后的改善似乎與提高重癥監(jiān)護和戰(zhàn)勝膿毒癥運動有關(guān)，主要是與對膿毒癥的早期認(rèn)識和治療水平的提高有關(guān)[8-9]。

3 機制

膿毒癥被認(rèn)為是一種威脅生命的器官功能障礙，膿毒癥患者多具有慢性炎癥、獲得性免疫抑制、繼發(fā)院內(nèi)感染以及嚴(yán)重的蛋白分解代謝的特點，因此有學(xué)者將這一現(xiàn)象定義為：持續(xù)性炎癥-免疫抑制分解代謝綜合征(Persistent inflammatory-immunosuppressive catabolic syndrome ，PICS)，它的出現(xiàn)對進一步理解膿毒癥病理生理機制具有重要意義，并為臨床治療提供了新的方向[10]。它的病理生理學(xué)機制考慮可能與宿主對感染導(dǎo)致的正常生理反應(yīng)不恰當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)有關(guān)，包括促炎與抗炎兩大方面[ 5]，膿毒癥炎癥級聯(lián)反應(yīng)會導(dǎo)致機體微血管內(nèi)皮損傷、出現(xiàn)持續(xù)低血壓和器官功能衰竭[11]，導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。有文獻認(rèn)為主要的免疫機制包括炎性因子的級聯(lián)表達以及相關(guān)細(xì)胞因子的上調(diào)，包括腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6[12]。繼發(fā)于血管擴張和凝血及纖溶紊亂的血流動力學(xué)不穩(wěn)定是導(dǎo)致組織灌注不足和器官損傷主要的因素[13]。

4 治療

來自《戰(zhàn)勝膿毒癥運動(The Surviving Sepsis Campaign ，SSC)》的前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合SSC可導(dǎo)致死亡率相對風(fēng)險降低25%[14]。SSC是一個獨特的、國際性的質(zhì)量改進合作組織，是歐洲危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會、國際膿毒癥論壇和危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會于2002年成立的一個獨特的國際性質(zhì)量改進合作組織，對膿毒癥護理有著關(guān)鍵性的影響。新的SSC指南不強調(diào)護理準(zhǔn)則和有創(chuàng)檢測，它認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)該對病人頻繁地重新評估[15]。提出的早期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療(early goal directed therapy，EGDT)作為一種定量復(fù)蘇方案，為膿毒性休克患者的復(fù)蘇設(shè)定了生理指標(biāo)，以恢復(fù)組織灌注，并形成了6 h的復(fù)蘇基礎(chǔ)，雖然其有效性還不確定，但毫無疑問膿毒癥運動提高了預(yù)后。對膿毒癥患者的管理，是進行嚴(yán)格的血糖控制還是通過注射皮質(zhì)醇治療是有爭議的。并且沒有特異性的膿毒癥治療方案能夠改善患者的預(yù)后[16]。

5 抗生素治療

膿毒癥是醫(yī)療急癥，因此，一旦懷疑患者發(fā)生膿毒癥，應(yīng)當(dāng)早期開始抗生素治療，以預(yù)防患者更多并發(fā)癥的發(fā)生導(dǎo)致膿毒癥休克和多器官功能的衰竭。為了減少膿毒癥相關(guān)的死亡率，現(xiàn)已提倡從膿毒癥識別后的第一個小時即開始經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素治療，這一策略可以使膿毒癥所致的死亡率下降13.7%[17]。沒有感染的全身炎癥反應(yīng)是不需要抗生素治療的，像嚴(yán)重的胰腺炎和大面積燒傷，應(yīng)當(dāng)避免持續(xù)系統(tǒng)應(yīng)用抗生素，以防患者出現(xiàn)耐藥及其他藥物不良反應(yīng)[15]。

6 補液治療

膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注可能表現(xiàn)為急性器官功能障礙和(或)血壓降低及血清乳酸增加，早期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療是定量復(fù)蘇方案，它設(shè)置了復(fù)蘇的生理目標(biāo)用以恢復(fù)膿毒癥休克患者組織灌注，這對于膿毒癥誘導(dǎo)組織低灌注的改善及穩(wěn)定膿毒癥休克至關(guān)重要。建議在最初3 h內(nèi)開始使用30 ml/kg晶體進行初始液體復(fù)蘇。在2001年，里弗斯與其助手成功地進行了試驗，并且形成了SSC的6 h集束化治療基礎(chǔ)[18]。

7 血管活性藥物應(yīng)用

血管升壓藥的生理效應(yīng)在膿毒癥休克中的應(yīng)用可見于大量文獻綜述。去甲腎上腺素仍然是治療膿毒性休克患者的首選血管加壓藥，因其縮血管作用升高平均動脈壓，與多巴胺相比可能更有效地糾正低血壓、有較低的死亡率和心律失常危險[19]。多巴酚丁胺用作一線用藥使用時未發(fā)現(xiàn)對死亡率有不利影響，它可改善血流動力學(xué)和灌注指數(shù)，降低乳酸水平[20]。

8 免疫治療

膿毒癥免疫抑制是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的主要原因，大多數(shù)患者并非死于過度炎性反應(yīng)，而是后續(xù)的免疫抑制階段。隨著PICS的發(fā)現(xiàn)及廣泛的認(rèn)可，越來越多的研究開始轉(zhuǎn)向免疫調(diào)節(jié)治療。主要研究的藥物有粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素-7(IL-7)、干擾素γ(IFN-γ)、程序性細(xì)胞死亡受體(抗PD-1抗體)，許多臨床前研究證實了這些免疫調(diào)節(jié)劑可以恢復(fù)T細(xì)胞的功能并且提高患者生存率。識別特定的免疫抑制患者，給予其特定的免疫調(diào)節(jié)劑，在未來對膿毒癥的治療有著十分重要的潛力[21]。其中粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子和干擾素 γ已進行了臨床試驗，白細(xì)胞介素-7以及程序性細(xì)胞死亡受體在動物模型中也認(rèn)為應(yīng)用前景較好[22]。

9 抗凝治療

抗凝治療是近年來研究熱點，膿毒癥合并彌漫性血管內(nèi)凝血(Diffuse intravascular coagulation，DIC)是否需要積極抗凝治療目前存在爭議，日本鼓勵對膿毒癥導(dǎo)致的DIC采取積極的治療措施 ，而2016年頒布的戰(zhàn)勝膿毒癥運動指南卻并不推薦。有研究顯示：通過APC、TFPI、AT、肝素、TM進行抗凝各有利弊，可降低死亡率，但增加出血風(fēng)險[23]。國際上沒有公認(rèn)的針對膿毒癥DIC治療的指南來指導(dǎo)抗凝治療，需進一步深入研究，以期獲得最佳的抗凝策略。

10 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)藥中尋找治療方案是對膿毒癥治療的有效補充，其治療膿毒癥優(yōu)勢在于免疫調(diào)節(jié)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療上聯(lián)合持續(xù)性血液凈化治療能有效清除嚴(yán)重膿毒癥患者體內(nèi)過度釋放的炎性因子。丹參、血必凈、參附、生脈、黃連解毒湯等作為中藥的代表性藥物，可降低重癥膿毒癥患者機體炎性反應(yīng)，糾正細(xì)胞免疫功能紊亂[24-25]。

多種證據(jù)表明，在監(jiān)護室中治療膿毒癥是最佳選擇，但膿毒癥是一種進展中的疾病，對于一個膿毒癥患者，非重癥監(jiān)護室的醫(yī)務(wù)人員在早期識別、調(diào)理膿毒癥患者免疫系統(tǒng)、恢復(fù)其免疫平衡狀態(tài)對膿毒癥患者的預(yù)后將發(fā)揮重要作用。膿毒癥所致免疫應(yīng)答復(fù)雜，需要更多的研究以及指南來指導(dǎo)我們完善對膿毒癥的治療。