輔酶Q10對阿爾茨海默病治療作用的研究進(jìn)展＊

彭偉濤，任玥綜述；吳曉牧審校

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；2.江西省神經(jīng)病學(xué)研究所，南昌 330006)

隨著人均壽命的延長，老年性癡呆已成為影響人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其中阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）約占老年性癡呆的70%[1]。AD是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理特征是β淀粉樣蛋白沉積組成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、人格改變和行為損害等癥狀。隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升，嚴(yán)重的認(rèn)知功能缺損明顯影響了患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來巨大的壓力。目前AD的確切病因尚未完全闡明，但已經(jīng)有研究指出氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥和腦血管功能障礙等因素可能參與AD的發(fā)生與發(fā)展，其中氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)，清除氧自由基，減少氧化應(yīng)激[2]，已有研究發(fā)現(xiàn)輔酶Q10也具有神經(jīng)保護(hù)作用。現(xiàn)就輔酶Q10對AD的治療做一簡要綜述。

1 輔酶Q10的抗氧化作用

線粒體作為細(xì)胞能量產(chǎn)生的主要場所，能量產(chǎn)生主要通過高能電子在線粒體中傳遞來實(shí)現(xiàn)。然而在電子傳遞產(chǎn)生三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）的同時(shí)，伴有著活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的生成。正常情況下，體內(nèi)存在抗氧化酶系統(tǒng) （如蛋白質(zhì)硫醇、還原型谷胱甘肽、α-生育酚等）能及時(shí)清除ROS[3]。在AD中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗氧化酶系統(tǒng)功能減弱，當(dāng)抗氧化酶系統(tǒng)減弱至不足以清除所產(chǎn)生的ROS時(shí)，發(fā)生氧化應(yīng)激并對細(xì)胞成分造成氧化損傷，其中包括線粒體DNA（mitochondria DNA，mtDNA）突變、蛋白質(zhì)羧基化、脂質(zhì)過氧化等[4]。mtDNA的突變損傷電子傳遞鏈，從而引起呼吸鏈復(fù)合物活性降低，質(zhì)子泵減少，導(dǎo)致線粒體膜電位 （mitochondrial membrane potential，ΔΨm）降低。當(dāng)ΔΨm低于一定的閾值時(shí)，線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔 （mitochondrial transition pore,mPTP）打開，通過細(xì)胞凋亡或壞死引發(fā)細(xì)胞死亡[5]。

研究發(fā)現(xiàn)輔酶Q10具備治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的諸多分子基礎(chǔ)。輔酶Q10具有明顯的抑制線粒體氧化損傷的作用，可通過幾個(gè)層面達(dá)到抗氧化的作用。輔酶Q10通過與α-生育酚的相互作用來清除氧自由基。此外，輔酶Q10作為線粒體解偶聯(lián)蛋白的輔因子，其活化可減少自由基的產(chǎn)生[6]。輔酶Q10除了自由基清除活性外，它還通過阻斷促細(xì)胞凋亡基因Bax與線粒體的結(jié)合，以及通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換 （mitochondrial permeability transition，MPT）的激活來預(yù)防凋亡細(xì)胞死亡[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10可阻斷細(xì)胞色素c的釋放和半胱天冬酶-9的激活，但未能阻斷半胱天冬酶-8的激活，其中半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-8分別是內(nèi)源性和外源性細(xì)胞凋亡途徑激活的底物，表明輔酶Q10可通過抑制內(nèi)源性途徑而不是外源性途徑來阻斷細(xì)胞凋亡[8]。

2 輔酶Q10的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 輔酶Q10降低β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性 β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積可引起神經(jīng)元和突觸功能的破壞,并導(dǎo)致神經(jīng)元變性。L235P PS-1轉(zhuǎn)基因老年小鼠過量產(chǎn)生β-淀粉樣多肽-42（Aβ42）及氧化應(yīng)激且在細(xì)胞內(nèi)大量沉積，采用輔酶Q10對L235P PS-1轉(zhuǎn)基因老年小鼠進(jìn)行干預(yù)研究顯示，輔酶Q10有效地降低了Aβ42產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)積累和抑制氧化應(yīng)激[9]。體內(nèi)及體外研究均發(fā)現(xiàn)Aβ位于神經(jīng)元的線粒體嵴中[10]，并且Aβ積累可引起ROS升高和線粒體功能障礙，導(dǎo)致mPTP開放和細(xì)胞色素c釋放，并導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡[11,12]。一種新型的靶向線粒體的泛醌衍生物（MitoQ）可阻止Aβ誘導(dǎo)的皮質(zhì)神經(jīng)元中活性物質(zhì)的過多產(chǎn)生和Δψm的下降，表明MitoQ對Aβ誘導(dǎo)的皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用[13]。

2.2 輔酶Q10恢復(fù)線粒體能量代謝酶的活性 呼吸鏈復(fù)合物（I，II，III和 IV）對于線粒體產(chǎn)生維持生命活動(dòng)的ATP至關(guān)重要，已有研究發(fā)現(xiàn)AD患者線粒體中呼吸鏈復(fù)合物IV降低，這是引起AD患者能量低代謝的原因之一[14]。Ng LF等人通過給對過表達(dá)人Aβ的秀麗隱桿線蟲MitoQ的研究發(fā)現(xiàn)，MitoQ處理組較未治療組呼吸鏈復(fù)合物IV和I明顯增加，表明MitoQ對線粒體呼吸鏈有保護(hù)作用[15]。在另一項(xiàng)研究也得出了類似的結(jié)論，Singh A等人對Aβ1-42處理的大鼠給予輔酶Q10治療的研究中，發(fā)現(xiàn)40mg/kg輔酶Q10可恢復(fù)Aβ1-42處理的大鼠海馬及大腦皮質(zhì)線粒體呼吸酶復(fù)合物（I，II，III，IV）的活性降低[16]。

2.3 輔酶Q10抑制炎癥反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)炎癥在AD的致病機(jī)制中起重要作用。Choi H等人發(fā)現(xiàn)在Aβ片段25-35（Aβ25-35）誘導(dǎo)損傷的皮質(zhì)神經(jīng)元使用不同濃度輔酶Q10處理48小時(shí)后，輔酶Q10以濃度依賴性方式保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免于Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，其通過增加與神經(jīng)元細(xì)胞存活有關(guān)的磷脂酰肌醇 3-激酶 p85α（p85αPI3K）、磷酸化Akt、磷酸化糖原合酶激酶-3β和熱休克轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平以及減少了包括胞質(zhì)細(xì)胞色素c和活化的半胱天冬酶-3死亡信號來實(shí)現(xiàn)，而這種保護(hù)作用可被磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制劑 LY294002 阻斷，表明輔酶Q10對Aβ25-35誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)作用可通過PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活來介導(dǎo)[17]。 另外，核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）已被報(bào)道與Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，Li等人通過對Aβ25-35誘導(dǎo)PC12細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10通過阻止Aβ25-35誘導(dǎo)的IκBα（NF-κB抑制蛋白家族成員之一）降解和p65核易位，抑制前列腺素E2（PGE2）產(chǎn)生和環(huán)氧化酶-2（COX-2）蛋白表達(dá)來減輕神經(jīng)炎癥，表明輔酶Q10抑制PC12細(xì)胞中的NF-κB信號傳導(dǎo)途徑可能導(dǎo)致促炎介質(zhì)的下調(diào)，從而產(chǎn)生抗炎作用[18]。

3 輔酶Q10與AD的治療

盡管AD的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但是大量的證據(jù)表明氧化應(yīng)激導(dǎo)致的活性物質(zhì)產(chǎn)生及線粒體功能障礙參與了AD的發(fā)生與發(fā)展。So..derberg等通過AD/阿爾茨海默型老年癡呆（SDAT）患者的10個(gè)不同腦區(qū)泛醌含量的分析，發(fā)現(xiàn)大部分腦區(qū)泛醌含量顯著增加[19]。AD/SDAT中泛醌的升高水平可能反映了氧化應(yīng)激的加重。Isobe等人報(bào)道早中期AD患者腦脊液中氧化/總輔酶Q10的百分比顯著高于對照組，并且這個(gè)百分比與疾病的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，表明氧化/總輔酶Q10百分比增加與早期AD發(fā)病機(jī)制相關(guān)[20]。

目前研究學(xué)者對輔酶Q10對AD的治療效果意見不一。Dumont等發(fā)現(xiàn)輔酶Q10減少腦氧化應(yīng)激和β淀粉樣蛋白水平，并改善Tg19959小鼠的認(rèn)知行為[21]。McManus等人發(fā)現(xiàn)MitoQ降低氧化應(yīng)激、Aβ積累、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、突觸丟失和半胱天冬酶活化，阻止了3xTg-AD小鼠的認(rèn)知能力下降[22]。 Singh等人對 β 淀粉樣蛋白 1-42（Aβ1-42）處理的AD大鼠進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)40mg/kg輔酶Q10顯著減輕氧化損傷，恢復(fù)線粒體呼吸酶復(fù)合物活性和組織病理學(xué)改變，并且降低乙酰膽堿酯酶（AChE）活性，改善認(rèn)知表現(xiàn)[16]。Muthukumaran 等人對輔酶Q10的水溶性制劑（Ubisol-Q10）對轉(zhuǎn)基因AD小鼠的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與未處理組相比，Ubisol-Q10顯著減少循環(huán)Aβ肽并大幅度抑制腦Aβ斑塊形成，并且能改善長期記憶，保留工作空間記憶[23]。

輔酶Q10治療AD臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展。Galasko等對78例輕度至中度AD患者開展了每天3次輔酶Q10 400mg治療16周的研究，應(yīng)用氧化應(yīng)激標(biāo)志物及認(rèn)知功能評分來評定輔酶Q10的療效，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比并未發(fā)現(xiàn)明顯的改善[24]。這可能與輔酶Q10的分布不均以及很難穿越血腦屏障和達(dá)到神經(jīng)元線粒體有關(guān)。艾地苯醌作為輔酶Q10的合成類似物，在AD中已經(jīng)進(jìn)行了神經(jīng)保護(hù)研究。Senin等對102名老年AD患者每天2次艾地苯醌45mg為期4個(gè)月的治療效果進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾地苯醌顯著改善AD患者的記憶力，注意力和行為[25]。Bergamasco等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照研究，在92例AD患者中進(jìn)行為期90d的艾地苯醌治療的雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)艾地苯醌可以改善記憶、注意力和定向力，并且可以減緩疾病進(jìn)行性惡化[26]。Weyer等對300名輕度至中度AD癡呆患者隨機(jī)分配每天3次艾地苯醌（30 mg，90 mg）或安慰劑6個(gè)月的治療效果進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)每天3次艾地苯醌90 mg組臨床總體印象量表（CGI）總體改善，AD認(rèn)知功能評估量表（ADAS-Cog）和非認(rèn)知功能（ADAS-Noncog）評分顯著改善[27]。Gutzmann等人對輕中度AD患者進(jìn)行一項(xiàng)為期兩年的隨機(jī)雙盲研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)艾地苯醌組（90和120 mg，每日3次）在多項(xiàng)認(rèn)知測量中得分均明顯高于安慰劑組，并且120mg組得分優(yōu)于90mg組[28]。然而，并非所有的研究都是積極的。Thal LJ等一項(xiàng)為期1年的多中心雙盲安慰劑對照研究，對536例AD可疑患者進(jìn)行了每天3次艾地苯醌120、240或360 mg的隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)4組之間ADAS-Cog和臨床總體印象變化（CGIC）評分沒有顯著差異[29]。

4 輔酶Q10的應(yīng)用安全性

輔酶Q10治療AD的高安全性在臨床試驗(yàn)中已得到證實(shí)。每天予以200-3000mg的輔酶Q10仍能表現(xiàn)出相對良好的耐受性。當(dāng)輔酶Q10血漿水平達(dá)到2400mg/d時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)輕微的副作用，例如頭痛，胃灼熱和其他消化道癥狀，此外，輔酶Q10的副作用還包括疲勞、不自主運(yùn)動(dòng)增加和肝酶無癥狀升高[30]。

AD是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其認(rèn)知功能下降、人格改變及行為損害等癥狀嚴(yán)重影響了AD患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來了巨大的壓力，因此發(fā)現(xiàn)有效的藥物治療AD患者非常緊迫。輔酶Q10具有抗氧化應(yīng)激及神經(jīng)保護(hù)作用，在相應(yīng)的細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)得到了證實(shí)，可改善AD動(dòng)物認(rèn)知功能下降等癥狀。由于外源性輔酶Q10的分布不均和不易透過血腦屏障及進(jìn)入神經(jīng)元線粒體，導(dǎo)致AD患者治療效果不佳，而輔酶Q10合成類似物艾地苯醌已被證實(shí)對早中期AD患者有較好的療效，MitoQ作為靶向線粒體的泛醌衍生物表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗氧化作用，并且在AD患者的I期臨床試驗(yàn)顯示出良好的藥代動(dòng)力學(xué)行為。因此尚需進(jìn)一步開展更多的基礎(chǔ)及臨床研究,為輔酶Q10及其類似物能有效治療AD提供有力的證據(jù)。