新型冠狀病毒肺炎與心血管疾病的雙向作用研究進展

王瑞，王紅勇，羅勇軍

1陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍衛(wèi)勤訓(xùn)練基地軍事醫(yī)學(xué)地理學(xué)教研室，重慶 400038；2陸軍特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，重慶 400042

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的致病病原體——新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是一種不同于引起2003年的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)及2016年中東呼吸綜合征(MERS)的全新冠狀病毒。但測序發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS病毒和MERS病毒在某些特性上較為相似[1-2]?，F(xiàn)有的臨床調(diào)查研究提示，心血管疾病可增高患COVID-19的概率[3]，而COVID-19反過來又會加重心血管疾病患者的病情，引發(fā)重癥[4]，對于此類相關(guān)特性的預(yù)測及研究可為COVID-19的預(yù)防治療工作提供指導(dǎo)。

1 SARS-CoV-2概述

SARS-CoV-2是引起COVID-19的病原體。根據(jù)核苷酸序列比對，SARS-CoV-2不同于SARS病毒，屬于2B組冠狀病毒[4-5]。此病毒是21世紀被確認的第三種致命性人畜共患冠狀病毒，全基因組預(yù)測分析發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS病毒有近80%的相同片段，與MERS病毒也有約50%的相似性[2]，且與蝙蝠體內(nèi)的兩種冠狀病毒(ZC45、ZXC21)有高達89%的相同序列。在所有RNA病毒中，冠狀病毒是擁有最龐大基因組的一個科，其對應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白也有一定的共性[6]。該科病毒所表達的蛋白主要包括非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白及輔助蛋白，結(jié)構(gòu)蛋白中的S蛋白是介導(dǎo)冠狀病毒與宿主細胞膜受體結(jié)合以及膜融合的關(guān)鍵蛋白。SARS-CoV-2的S蛋白與之前SARS病毒的S蛋白有一定差異，這可能是SARSCoV-2病毒高傳染力和低毒性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[7]。

2 心血管病患者高度易感COVID-19

SARS-CoV-2與SARS病毒存在一個很大的不同點就是易感人群的差異。SARS的易感人群多為青壯年，而COVID-19的患病人群多為中老年人，患者中位年齡約為59歲[3]，這也意味著患者中合并基礎(chǔ)疾病的可能性會更大。近期一項對90例COVID-19患者的調(diào)查研究顯示，50%的患者患有慢性疾病，其中80%為心腦血管疾病[3]；另一項對137例患者的研究也證實，COVID-19患者中高血壓等心血管疾病患者占17%，比合并糖尿病的患者多出近一倍[8]。從宏觀來看，COVID-19與重癥心血管疾病的地理分布情況也存在對應(yīng)關(guān)系，尤其是我國重癥心血管疾病最多的省份或自治區(qū)，如湖北、湖南、河南等，COVID-19的患者最多，而青海和西藏的患者最少。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，心血管疾病患者COVID-19的易感性明顯高于其他慢性病(如慢性阻塞性肺病、糖尿病等)可能與以下幾個方面 有關(guān)。

2.1 ACE2為雙向作用的關(guān)鍵位點 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是一種能夠分解轉(zhuǎn)換血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、控制血壓的有利因子[9-10]。該受體的mRNA廣泛分布于幾乎所有的器官組織中，而受體蛋白多分布于各器官的動靜脈內(nèi)皮及平滑肌中，因此，在心血管系統(tǒng)及肺泡上皮細胞的分布均很豐富，提示ACE2是心血管疾病與COVID-19相聯(lián)系的結(jié)構(gòu)依據(jù)[11]。目前，ACE2的全長結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析出來，是一個擁有開放和關(guān)閉兩種狀態(tài)的二聚體[12]。不同于常規(guī)的情況，不論二聚體處于何種狀態(tài)，冠狀病毒均有可識別的相應(yīng)位點[12]，而后病毒與相應(yīng)位點結(jié)合，RNA進入健康細胞進行復(fù)制、翻譯，并在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體中修飾、組裝，最終從細胞中釋放。SARS病毒與SARS-CoV-2均以ACE2為受體，而SARS-CoV-2與受體的親和力是SARS病毒的30倍[13]。這有可能是導(dǎo)致心血管疾病患者對于COVID-19尤其易感[3]，而對SARS易感性無明顯增加的原因之一。

2.2 ACE2為病毒的攻擊位點 如前所述，ACE2不論處于開放還是關(guān)閉狀態(tài)，SARS-CoV-2均可識別并與其結(jié)合，且ACE2與SARS-CoV-2的親和力極強。因此，ACE2數(shù)量的增多就相當于增加了位點，促進了病毒的入侵，而研究證實很多嚴重的心血管疾病患者ACE2數(shù)量增加。如：Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，大鼠和人在發(fā)生心肌梗死后均會出現(xiàn)ACE2系統(tǒng)的激活，轉(zhuǎn)化Ang Ⅱ的產(chǎn)物Ang(1-7)明顯增加，從而抑制心肌重構(gòu)，保護心臟功能。Min等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在血糖正常的情況下，患者的原發(fā)性心肌病可激活A(yù)CE2的表達，而Ang(1-7)的明顯增加來源于Ang Ⅰ 和Ang Ⅱ的轉(zhuǎn)化，其中ACE2介導(dǎo)的Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化更為明顯。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者ACE2的mRNA及蛋白表達均呈上升趨勢，尤以心力衰竭早期較為明顯。因此，在常見的心血管疾病中，ACE2的增高為常態(tài)，從而為病毒提供了靶點。但是，目前關(guān)于心血管疾病影響ACE2數(shù)量從而影響COVID-19易感性的具體機制尚不清楚。

2.3 血管內(nèi)皮損傷為病毒感染的幫兇 心血管疾病早期通常伴有血管內(nèi)皮功能障礙，而這些障礙會逐漸發(fā)展為高血壓、炎癥、血栓[17]。反之，較嚴重的心血管疾病通常有器質(zhì)性病變，從而導(dǎo)致血流動力學(xué)障礙，而剪切力、血壓、氧化應(yīng)激等因素則可損傷血管內(nèi)皮。越來越多的證據(jù)表明，內(nèi)皮功能對于維持血管的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而內(nèi)皮功能障礙為一系列心血管疾病的特征，這些疾病又與血管收縮、血栓形成及炎癥狀態(tài)等病理狀態(tài)相關(guān)，兩者之間形成的惡性循環(huán)加重了血管內(nèi)皮損傷，最終造成病毒的加速入侵[18-19]。此外，內(nèi)皮損傷會造成凝血功能亢進，從而形成血栓，而過多的纖維蛋白可包裹病毒，造成類似于癌細胞的免疫逃逸，最終造成病毒感染概率增高[20]。

3 COVID-19加重心血管疾病患者的病情

既往對SARS病毒的研究發(fā)現(xiàn)，存在心血管疾病的患者發(fā)展為重癥及多器官功能障礙綜合征(MODS)的概率明顯高于合并其他基礎(chǔ)疾病者，而現(xiàn)有的COVID-19臨床研究也得出了相同的結(jié)論[21]。 目前關(guān)于COVID-19與心血管疾病關(guān)系的臨床研究逐漸增多，最新研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者常出現(xiàn)血漿Ang Ⅱ升高、部分炎癥因子增加、全身和心肌缺氧，以及凝血功能異常等，加重了患者的病情[22-37]。

3.1 病毒直接結(jié)合引起的高血壓與心肌損傷 SAR S-CoV-2與ACE2結(jié)合引起的心血管系統(tǒng)損傷是目前機制研究中最熱門的內(nèi)容。Liu等[22]對COVID-19患者與健康人的血漿進行檢測發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的Ang Ⅱ水平明顯高于健康人，且與病毒載量及肺損傷呈線性相關(guān)。筆者推測與ACE2結(jié)合的SARS-CoV-2可能減弱了ACE2的殘留活性，使ACE/ACE2平衡進入一種Ang Ⅱ活性增強的狀態(tài)[23]。正常情況下，ACE2是與腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)密切相關(guān)的因子，且不同于常規(guī)使用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑(ARB)類藥物直接阻斷Ang Ⅱ生成的作用，ACE2是通過介導(dǎo)Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang(1-7) 而降低血壓、保護血管內(nèi)皮[24]。早在SARS流行期間就有研究發(fā)現(xiàn)，SARS冠狀病毒與ACE2的親和力很強，二者結(jié)合后可導(dǎo)致ACE2表達量明顯降低，Ang Ⅱ的總量增加，最終使高血壓加重[6]，而SARS-CoV-2與ACE2的親和力更強，其升高血壓的效果可能會更明顯。

除了對血壓的影響，病毒與ACE2結(jié)合還可能引發(fā)病毒性心肌炎，直接損傷心肌，肌鈣蛋白I (TnI)標志性上升，患者病死率明顯增高[25]。在SARS暴發(fā)期間，有尸檢和動物研究發(fā)現(xiàn)，在損傷的心肌中有明顯的病毒及巨噬細胞浸潤，ACE2的數(shù)量明顯減少[4]。同樣，最近零星的尸檢結(jié)果也提示COVID-19患者的心肌被間質(zhì)中單核炎性細胞浸潤[26]。這表明冠狀病毒(包括SARS及COVID-19)能與ACE2結(jié)合引起肺炎，也很有可能造成直接的原發(fā)心肌損傷，或者加重原有的心肌損傷程度。此外，有35%的患者出現(xiàn)了心肌炎性細胞浸潤，而這些個體均發(fā)現(xiàn)存在心肌受損、心肌酶譜增高及ACE2下降，也正好印證了上述論斷[4]。轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，ACE2減少還會造成心肌缺血[27]，心臟左室壁變薄、收縮力減弱，嚴重影響心功能，最終造成慢性心血管疾病患者的不良結(jié)局[28]。

3.2 炎性因子引起的凝血功能亢進 COVID-19患者血漿中白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-8的水平較健康人明顯升高，而這一點與SARS及MERS高度一致[29-31]。目前已有研究證實，以上4個因子可通過多種途徑促進整個凝血過程[20]。最主要的途徑為組織因子途徑，這4個因子可促進組織因子生成，并降低組織因子抑制因子(TFPI)的活性，最終提高組織因子整體水平，促進凝血[29-30]；另一條途徑是4種炎性因子作用于血栓調(diào)節(jié)蛋白(蛋白C)。蛋白C可促進血栓溶解，以IL-6為主的4個因子有抑制蛋白C的作用，從而促進凝血與血栓的堆積[29,31]；其中TNF-α、IL-1β還會抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的生成[32]，兩種作用相互協(xié)同，導(dǎo)致凝血功能明顯亢進。

3.3 缺氧引起的缺血性心肌損傷 COVID-19最常出現(xiàn)的癥狀就是發(fā)熱，而發(fā)熱可造成心肌代謝增強和耗氧量增加，心率加快，但是射血效率卻下降，造成心肌處于缺血的狀態(tài)[33]。以呼吸系統(tǒng)癥狀為主的COVID-19患者，其通氣水平明顯下降，并存在代謝性酸中毒的趨勢[34]，更加重了心臟的缺血缺氧狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。另外，前期研究證實，重癥COVID患者的血氧飽和度很可能會迅速從正常下降至20%以下，并可能誘發(fā)冠脈閉塞性心肌梗死[35]。以上伴隨癥狀多與代謝相關(guān)，而心臟又是一個永不休息的高代謝器官，缺氧除對心肌造成直接損傷外，還可能通過脈管閉塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧損傷，這也在一定程度上印證了心血管疾病的不良作用。

3.4 藥物相互作用的影響 藥物相互作用對心血管疾病的影響比較突出的是糖脂代謝異常。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[36]，現(xiàn)推薦使用洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)對SARS-CoV-2進行抗病毒治療。這兩種藥物均為細胞色素酶P450的同工酶CYP3A4的抑制劑，可導(dǎo)致高脂血癥及胰島素抵抗，而糖脂代謝異常會增加動脈粥樣硬化等心血管常見病的風險等級。高膽固醇血癥患者常服用辛伐他汀及洛伐他汀等藥物，這兩種藥物作為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，可被CYP3A4代謝，而CYP3A4抑制劑洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用會導(dǎo)致藥物相互作用，引起藥物和糖脂代謝紊亂[37-38]。還有一些非特異性的用藥禁忌，包括心力衰竭患者應(yīng)慎用激素；α-干擾素與利巴韋林等藥聯(lián)用應(yīng)注意監(jiān)測是否出現(xiàn)心律失常等。

3.5 心理作用的影響 心理因素對于患者的影響不容小覷，尤其是存在心血管基礎(chǔ)疾病的患者。即使是健康人群，在此次疫情中也會出現(xiàn)一定程度的緊張和焦慮情緒，而COVID-19重癥患者的恐懼、應(yīng)激及焦慮反應(yīng)尤為明顯，從而使體內(nèi)兒茶酚胺釋放增加，最后造成心律失常、血壓升高等不良反應(yīng)，如果患者存在急性冠脈綜合征等發(fā)作性心血管疾病史，甚至?xí)斐杉膊“l(fā)作，導(dǎo)致嚴重后果[39]。

4 結(jié)論與展望

COVID-19可與心血管疾病相互作用，形成惡性循環(huán)。對于心血管疾病患者來說，COVID-19易感性增加，感染病毒后又會加重原有的心血管疾病，使病死率激增。目前發(fā)現(xiàn)ACE2作為聯(lián)系COVID-19與心血管疾病最重要的因子，對SARS與COVID-19的易感性存在明顯差異，而除了此位點外，還有可能存在未知的機制甚至是全新的位點，影響心血管疾病患者的易感性以及疾病的預(yù)后。此外，關(guān)于日常服用ACEIs/ARBs的心血管疾病患者在感染COVID-19時是否繼續(xù)使用此類藥物也存在較大爭議。在使用ACEIs/ARBs治療的糖尿病及高血壓患者中，ACE2的上調(diào)在某種程度上是血壓調(diào)控等生理功能的恢復(fù)，但考慮到ACE2本身是SARS-CoV-2進入細胞的通道，ACEIs/ARBs的使用有促進病毒感染之嫌，具體的平衡點及機制仍有待研究[40]。

目前，關(guān)于COVID-19與心血管疾病雙向作用的具體分子機制研究仍比較缺乏，尤其是關(guān)于心血管疾病患者易感性增加的機制。期待盡快出現(xiàn)相關(guān)研究，以為心血管疾病合并COVID-19的預(yù)防及治療提供指導(dǎo)，協(xié)助控制疾病的發(fā)展，促進患者的 康復(fù)。