成人非肥胖型非酒精性脂肪性肝病研究進展

薛麗君，彭紅葉，周元琛，尹騰飛，姚樹坤,*

1北京航空航天大學生物與醫(yī)學工程學院，北京 100191；2中日友好醫(yī)院消化內科，北京 100029

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的，以彌漫性肝脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，疾病譜包括單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細胞癌。NAFLD已成為世界上最常見的慢性肝病之一[1]，國外流行病學調查結果顯示，成人NAFLD患病率可達20%～30%，而在 2型糖尿病患者中，該患病率可高達42%～70%[2]。

NAFLD的疾病特征復雜，環(huán)境與宿主易感多基因背景之間的相互作用決定了其疾病表型并影響其進展[3]。目前“多重打擊”理論已經(jīng)取代“二次打擊”理論用于解釋NAFLD的發(fā)生機制，認為多種因素包括胰島素抵抗，脂肪組織分泌的激素、營養(yǎng)因子，腸道微生物群釋放的內毒素(脂多糖)，氧化應激損傷，以及遺傳和表觀遺傳因子等共同誘導了NAFLD的發(fā)生。飲食對腸道菌群影響較大，腸上皮細胞及其共生細菌之間的相互作用可誘導活性氧(ROS)的快速產生，腸-肝軸在肥胖及NAFLD發(fā)病中起重要作用，腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，共同調節(jié)腸道通透性，促進炎癥反應和胰島素抵抗[4]。

NAFLD常見于與肥胖相關的代謝異常患者，如2型糖尿病、血脂異常和高血壓等。然而，并非所有肥胖者都會發(fā)展為NAFLD，非肥胖人群中NAFLD的患病率為8%～19%[5]。不同人群非肥胖型NAFLD的患病率(3%～30%)差異很大，可能與研究人群的生活方式、飲食習慣以及診斷方式的不同有關[4]。亞洲人群體重指數(shù)(body mass index，BMI) 23.9～28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。對于亞洲和西方人群，非肥胖型NAFLD分別指BMI＜28 kg/m2和BMI＜30 kg/m2的NAFLD人群[6]。本文對非肥胖型NAFLD的病因、危險因素、病理特點，以及相應的診斷與治療方法等綜述如下。

1 病因

生活方式、環(huán)境及種族因素在非肥胖型NAFLD中起重要作用，特別是亞洲種族的脂肪肝的發(fā)展。

1.1 遺傳因素 PNPLA3基因多態(tài)性對無代謝綜合征者的肝臟脂肪有較大影響。基因機制最早可追溯到達拉斯心臟研究，該研究發(fā)現(xiàn)Patatin樣磷脂酶結構3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3，又稱脂肪細胞營養(yǎng)素或不依賴于鈣的磷脂酶A2ε)的基因多態(tài)性與肝內脂肪沉積及炎癥有關，后又分別在高加索和日本人群中發(fā)現(xiàn)，PNPLA3的單核苷酸多態(tài)性I148M(rs738409，異亮氨酸變?yōu)榧琢虬彼?是NAFLD最強的遺傳決定因素之一，可影響三酰甘油水解，從而引起肝細胞中三酰甘油積聚，加快NASH和肝纖維化進展[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，在非肥胖型和超重或肥胖型NAFLD患者中，PNPLA3基因rs738409位點C＞G突變(PNPLA3蛋白的I148M)的比例無明顯差異，但非肥胖型NAFLD患者攜帶rs58542926位點C＞T突變(TM6SF2蛋白的E167K)的比例(4.0%)明顯高于超重或肥胖型NAFLD患者(0.3%，P=0.001)[8]。另有兩項研究證實了PNPLA3在非肥胖型NAFLD中起重要作用[9-10]。因此，應密切監(jiān)測攜帶PNPLA3基因rs738409位點C＞G突變的非肥胖型NAFLD患者的肝病進展情況。

1.2 飲食因素 飲食因素在代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在非肥胖型NAFLD患者中，飲食成分[即過量攝入膽固醇和減少多不飽和脂肪酸(PUFA)攝入量]可能對肝胰島素抵抗早期的發(fā)展產生重大影響，并可能是NAFLD發(fā)展及其后續(xù)代謝變化的關鍵因素[11]。日本有研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者有更高的膽固醇攝入量和更低的PUFA攝入量。膽固醇過量可通過上調肝X受體-α的表達，以及增高甾醇調節(jié)元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)途徑中代謝物氧化甾醇的水平來激活脂肪酸合成，從而誘導脂肪從頭生成。盡管肥胖型NAFLD患者的膳食總能量、脂肪(包括PUFA)和碳水化合物攝入量明顯高于非肥胖型NAFLD患者和健康對照者，但非肥胖型NAFLD患者的膽固醇攝入量明顯高于肥胖型NAFLD患者。長期攝入富含果糖的軟飲料可增加患NAFLD的風險，相比肥胖型NAFLD患者，非肥胖型NAFLD患者的發(fā)病年齡較小，且年輕人攝入軟飲料的量明顯多于老年人，所以果糖的過量攝入對非肥胖型NAFLD患者的影響更大[12]。

此外，減少高溫加工食物的攝入可能對減少非肥胖型NAFLD的發(fā)生具有重要意義。既往對NAFLD患者的臨床資料和高危因素進行分析發(fā)現(xiàn)，部分患者的BMI未達到超重或肥胖的診斷標準，而是與攝入干炒、煎炸等高溫加工食品密切相關，通過對患者進行飲食干預，減少該類食品的攝入，可緩解NAFLD病情，改善預后。高溫烹飪食物可導致晚期糖基化終產物(AGEs)的形成，后者與糖尿病、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等疾病及人體衰老密切相關。有研究顯示，與單純性脂肪變性和健康對照相比，NASH患者AGEs水平升高，且與胰島素抵抗呈正相關，與脂聯(lián)素水平呈負相關，而限制AGEs的攝入可以減輕胰島素抵抗和氧化應激，改善血管內皮功能障礙[13]。

2 危險因素

2.1 內臟脂肪 脂肪組織的分布和總量可能會影響非肥胖患者的脂肪肝形成。相比BMI，內臟肥胖是衡量非肥胖型NAFLD相關胰島素抵抗的更好方法，過多的內臟脂肪沉積與胰島素抵抗、促炎細胞因子釋放及內皮功能障礙密切相關。一項薈萃分析表明，非肥胖型NAFLD患者普遍存在腹型肥胖，肥胖型和非肥胖型NAFLD患者的代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)生風險相同[14]。一項中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者比其他各組具有更多的內臟脂肪，相比健康非肥胖人群，非肥胖型NAFLD患者發(fā)生糖尿病、高血壓和代謝綜合征的風險可能更高[15]。

2.2 代謝異常 Kwon等[16]對韓國成人的研究表明，相比肥胖型NAFLD，非肥胖型NAFLD與代謝綜合征的相關性可能更強。韓國Sinn等[17]評估了非肥胖型NAFLD發(fā)生糖尿病的風險，發(fā)現(xiàn)NAFLD會增加正常體重成人罹患糖尿病的風險，NAFLD的嚴重程度與糖尿病發(fā)病率獨立相關；與正常超重或肥胖者相比，非肥胖型NAFLD是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。意大利的一項回顧性研究分析了非肥胖型NAFLD和超重或肥胖型NAFLD患者發(fā)生肝臟疾病及心血管疾病的危險因素，及其與腹型肥胖的關系，結果顯示，20%的非肥胖型NAFLD患者存在NASH、纖維化評分≥2分以及頸動脈粥樣硬化；相比中低腰圍患者，高腰圍非肥胖型NAFLD和超重或肥胖型NAFLD患者發(fā)生糖尿病、高血壓和纖維化評分≥2分的概率更高[18]。因此，臨床上需監(jiān)測非肥胖型NAFLD患者的代謝異常情況，常規(guī)糖尿病篩查可發(fā)現(xiàn)潛在的NAFLD患者，早期篩查可發(fā)現(xiàn)潛在的胰島素抵抗，改變生活方式及飲食干預等可減少NAFLD的發(fā)生，從而降低糖尿病的發(fā) 病率。

2.3 腸道微生態(tài)失調 越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生態(tài)失調在非肥胖型NAFLD中具有重要作用。2016年一項前瞻性研究比較了非肥胖型NAFLD患者和非肥胖健康者的糞便微生物群，發(fā)現(xiàn)非肥胖型NAFLD患者的菌群多樣性和糞便微生物組的門級變化較少。與非肥胖健康者相比，非肥胖型NAFLD患者的擬桿菌門數(shù)增加了20%(P=0.005)，厚壁菌門數(shù)減少了24%(P=0.002)。此外，革蘭陰性細菌在NAFLD患者中普遍存在(P=0.008)[19]。表明腸道微生態(tài)失調與非肥胖型NAFLD有關，并可能增加NAFLD進展的風險。

3 病理特點

為了闡明非肥胖型NAFLD的病理特點，日本的一項研究分析了NAFLD患者的BMI和性別分層，發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病率無性別差異，但是晚期纖維化的發(fā)病率在男性和女性之間有明顯差異[20]。晚期纖維化在重度肥胖男性中更為常見(非肥胖：31.0%；肥胖：41.6%；重度肥胖：60.9%；P＜0.01)，但在重度肥胖女性中發(fā)病率較低(33.7%)，而非肥胖女性有51.4%發(fā)生晚期纖維化。因此，非肥胖型NAFLD患者脂肪變性與BMI有關，但晚期纖維化與BMI無關，性別差異明顯。2019年，中國的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常的非肥胖型NASH患者往往發(fā)生嚴重的肝纖維化，尤其是伴糖尿病和血清三酰甘油水平升高的非肥胖女性患者。肝活檢是評估非肥胖患者特別是肝臟生化異?；颊卟∏閲乐爻潭鹊闹匾侄蝃21]。肥胖型和非肥胖型NAFLD患者代表兩個不同的臨床致病性亞組，具有不同的遺傳、環(huán)境及其他因素，共同影響疾病的發(fā)病和預后。

4 診斷

非肥胖型NAFLD患者需要評估是否存在腹型肥胖，臨床判斷腹型肥胖的常用方法為測量腰圍(WC)及腰臀比(WHR)，明確是否存在內臟脂肪堆積對判斷腹型肥胖的類型，評估心血管代謝風險，以及指導治療均有重要臨床價值。近年來研究顯示，脂肪堆積可釋放多種炎性細胞因子、脂肪因子和血管活性肽，導致胰島素抵抗及心腎血管損害[22]。 肝穿刺活檢仍是目前肝臟疾病診斷的金標準[23]，但為有創(chuàng)檢查，且短期內不能重復進行，難以動態(tài)監(jiān)測脂肪肝的狀態(tài)。非侵入性替代方法如超聲檢查、CT、MRI和瞬時彈性成像技術(Fibro Scan)等應用廣泛。其中超聲定性診斷脂肪肝的敏感度高但無法準確提供脂肪堆積的定量信息，受不同觀察者的影響較大；測定CT值雖然可以定性診斷脂肪肝，但是單純測定肝臟CT值并不能準確檢測肝內脂肪含量；Fibro Scan是一種較好的無創(chuàng)定量診斷肝脂肪變的方法，敏感度及特異度較高，其以超聲檢查為基礎，通過測定肝臟硬度值判斷肝纖維化和肝硬化的分級[24]，現(xiàn)已廣泛用于多種慢性肝病的評估，有助于區(qū)分無或輕度肝纖維化(F0、F1)與進展期肝纖維化(F3、F4)[25]。Fibro Scan診斷BMI＞30 kg/m2的肥胖型NAFLD患者的失敗率僅為20%。

5 治療

《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》指出，目前針對NAFLD尚無特效藥物，改變不良生活方式(飲食及運動等)、減少體重和腰圍是預防和治療NAFLD及其合并癥最為重要的治療措施[23]。

5.1 地中海飲食 地中海飲食可減少肝臟脂肪，具有明顯的抗炎和抗氧化作用，是目前NAFLD首選的飲食模式。傳統(tǒng)的地中海飲食特點為：①碳水化合物攝入量減少，特別是糖類和精制碳水化合物；②攝入大量的橄欖油[富含單不飽和脂肪酸(MUFA)和n-3 PUFA(ω-3)]、堅果、水果、豆類、蔬菜、魚類；③低攝入紅肉、加工肉類和甜食；④飲用適量紅酒。飽和脂肪酸和反式脂肪酸對脂質和葡萄糖代謝有不利影響，但MUFA和PUFA可改善NAFLD患者的胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和炎癥[26]。PUFA可上調參與肝臟脂肪生成和脂肪酸氧化的多種基因(如SREBP、PPAR-α)的表達，其中，ω-6 PUFA(ω-6)具有促炎作用，而ω-3具有抗炎作用。ω-6/ω-3 PUFA比值增高可導致多種慢性炎癥性疾病，如NAFLD。研究表明，ω-3可在肥胖小鼠和NAFLD患者中逆轉高脂飲食引起的肝臟病變[27]。

5.2 生酮飲食 生酮飲食(ketogenic-diet，KD)是一種低碳水化合物、高脂肪、高蛋白質及其他營養(yǎng)素適量的飲食療法。生酮飲食療法作為一種有效的難治性癲癇的治療方式，20世紀20年代已開始應用于臨床。近年來，生酮飲食療法在多個領域(2型糖尿病、多囊卵巢綜合征)應用并得到了臨床的認可[28]， 但由于傳統(tǒng)的生酮飲食療法對營養(yǎng)素的攝入控制比較嚴格，且存在一定的不良反應風險(如低血糖、饑餓等)，需要在專業(yè)人員的指導下進行，所以未能廣泛推廣普及，有需求的脂肪肝患者需經(jīng)臨床評估后進行生酮飲食治療。柔性生酮飲食是在生酮飲食基礎上發(fā)展起來的低碳生酮飲食，其應用三羧酸循環(huán)原理，調整普通飲食中三大營養(yǎng)素(碳水化合物、脂肪、蛋白質)的供能比例，從而改善機體代謝，達到降低體重、治療疾病的目的。其中碳水化合物攝入占比降低至5%～20%，其他兩種營養(yǎng)攝入占比80%～95%，該飲食療法較對照組可顯著逆轉脂肪肝[29-30]。

5.3 飲食限制 近年來，“飲食限制”逐漸引起人們的重視，其包括一系列飲食干預措施，如長期但略微減少卡路里攝入量(限制熱量)，不限水禁食或完全禁食，實施過程可以是間歇性、短期限時進食(持續(xù)時間短于24 h)，以及定期或長期禁食(持續(xù)超過48 h)。多攝入的卡路里可能與機體低程度的慢性炎癥有關，后者可能是導致代謝綜合征、NAFLD、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病的關鍵因素。超重或肥胖個體在限制飲食后，血液中炎性細胞因子生成減少，限制飲食誘導的體重減輕對患者全身性炎癥具有益處[30]。最近有研究表明，不同程度的飲食限制可對免疫反應產生不同的調控，且調控呈現(xiàn)飲食限制方式的依賴效應，不同形式的飲食限制對單核細胞、B細胞和T細胞水平具有有效且復雜的影響，某些形式的禁食或者特定組合的禁食可以促進有效的免疫調節(jié)作用[31]。

5.4 體力活動 韓國的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，非肥胖型NAFLD患者的關鍵獨立預測因子為每周體力活動(低于中度體力活動)和碳水化合物攝入量[32]，表明非肥胖型NAFLD患者需要增加體力活動并減少攝入碳水化合物，而非維持一般的低脂飲食和減輕體重。碳水化合物的能量在總能量中占比較大，對機體代謝可產生較大影響，如米飯等是東方人的主食，可能是東方人群在非肥胖型NAFLD患者中占比較大的原因[33]。 因此，對于肥胖型和非肥胖型NAFLD患者，控制疾病的關鍵為通過鼓勵鍛煉、控制飲食和減輕體重改善潛在的胰島素抵抗，并需重視非肥胖型NAFLD患者區(qū)別于肥胖型NAFLD患者的飲食生活方式。

5.5 藥物治療 NAFLD治療的目標是延緩、阻止、逆轉NASH的進展，改善臨床結局，包括減少肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質量等。目前尚無通過隨機對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市，對于控制飲食和增強體育鍛煉難以改善的NASH患者，需要藥物治療。NAFLD的內科治療包括中西醫(yī)結合療法[34]。中醫(yī)藥的特點是整體觀和辨證論治，且中藥復方具有多組分、多靶點的藥理作用，與NAFLD的復雜發(fā)病機制相適應，目前研究已證實生物堿、黃酮類、酚類等中藥成分具有抗炎抗氧化作用，如黃芩苷(BA)、苦參堿(MI)、小檗堿(BE)等中藥單體在治療氧化應激相關性疾病方面療效突出[35-36]。目前用于治療NAFLD的西藥包括改善胰島素抵抗的藥物、降脂藥物、抗氧化劑和肝細胞保護劑等，如多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、維生素E、熊去氧膽酸、水飛薊素等。國內外指南對于NAFLD的藥物推薦尚不完全統(tǒng)一，2015年日本胃腸病學會/日本肝病學會(Japanese Society of Gastroenterology/Japan Society of Hepatology，JSG/JSH)指南推薦胰島素抵抗患者使用吡格列酮，合并高膽固醇血癥推薦使用他汀類藥物，合并高血壓推薦使用ARB類降壓藥，推薦使用維生素E、己酮可可堿，不推薦使用二甲雙胍、熊去氧膽酸和甜菜堿[37]。2017年美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南指出，吡格列酮、維生素E可能會具有一定的治療價值，他汀類藥物可以用于治療血脂異常，合并高甘油三酯血癥可考慮使用ω-3脂肪酸，不推薦二甲雙胍用于NASH的特異性治療，不推薦使用熊去氧膽酸，暫不推薦使用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)[38]。中國《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》指出，維生素E、熊去氧膽酸對NASH的療效待確證，吡格列酮僅用于合并T2DM的預防和治療，二甲雙胍推薦用于NAFLD患者T2DM的預防和治療，GLP-1受體激動劑推薦用于肥胖T2DM患者的治療，ω-3脂肪酸可考慮用于部分NAFLD患者高甘油三酯血癥的治療，保肝藥安全性良好，部分藥物在藥物性肝損傷(DILI)、膽汁淤積性肝病等患者中已取得確切療效，但對NASH的治療效果有待進一步臨床研究證實[23]。由于NASH的發(fā)病機制尚未清楚，基因、代謝、炎癥等多重因素均參與其發(fā)生和發(fā)展，目前NASH的在研藥如奧貝膽酸(OCA)、Elafibranor、Cenicriviroc(CVC)等，臨床前研究均顯示出一定的治療效果。

綜上所述，臨床上非肥胖型NAFLD人群往往容易被忽視，對于部分BMI正常以及血清學檢查無異常的患者，可能肝臟已有損傷，應該引起臨床醫(yī)師的足夠重視。對于這類患者的治療，改變飲食結構、節(jié)食、降低體重可以減輕或者逆轉疾病，但改變飲食和生活方式是根本，若患者生活方式、飲食習慣回到不健康狀態(tài)，疾病很可能復發(fā)。本文探討了非肥胖型成人NAFLD的病因、危險因素、病理特點、診斷以及治療方法，以期為該類患者提供健康教育及飲食指導，并更好地指導臨床診斷和 治療。