消痔靈問世40 余載之國內(nèi)外發(fā)展態(tài)勢述評

陳 琴 李華山

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京100053）

內(nèi)痔硬化注射已有100余年歷史，國內(nèi)外一致認為硬化注射療法治療內(nèi)痔最安全且簡便。但對于Ⅲ期內(nèi)痔，采用常見的硬化劑，如5%魚肝油酸鈉、5%石碳酸植物油等，則注射效果欠佳。為了探索一種理想的硬化劑，中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院史兆岐研究員根據(jù)中醫(yī)學“酸可收斂，澀可固脫”的理論，對有收斂固脫作用的中藥進行反復驗證，最終選用中藥五倍子和白礬的有效成分，于1977年成功研制了消痔靈注射液（代號“775注射液”），其原理是注射內(nèi)痔后形成中等度纖維化，使痔核萎縮消失，且不損傷黏膜肛管。消痔靈具有致炎、止血、抑菌、止痛等作用[1]，適用于內(nèi)痔出血、各期內(nèi)痔、靜脈曲張性混合痔[2]。

消痔靈的成功研發(fā)使內(nèi)痔的治療取得了突破性進展，被稱為“痔患者的福音”，曾獲衛(wèi)生部科研成果甲級獎（1980年）、南斯拉夫依諾瓦國際發(fā)明獎（1986年）等多項國內(nèi)、國際獎項。從消痔靈問世至今，歷經(jīng)40余載，已在國內(nèi)及日本、韓國等50多個國家和地區(qū)普遍開展該項硬化注射技術(shù)。本文就消痔靈在國內(nèi)外的發(fā)展態(tài)勢作一系統(tǒng)梳理和總結(jié)，客觀評價其臨床價值，并對未來的發(fā)展前景作一展望。

1 消痔靈國內(nèi)外臨床發(fā)展態(tài)勢

1.1 消痔靈治療痔疾的歷史演變 20世紀70年代，自消痔靈發(fā)明以來，史兆岐研究員帶領(lǐng)廣安門醫(yī)院肛腸科做了大量的臨床研究。1978至1979年6月，治療Ⅲ期內(nèi)痔200例，治愈191例（95.5%）。史兆岐研究員強調(diào)，只有遵循消痔靈注射液“低濃度、大劑量和四步操作規(guī)程”，才能取得理想療效[2]。1979至1980年，廣安門醫(yī)院等19個單位為進一步擴大樣本量驗證消痔靈的臨床療效，按Miles三期分類，共治療1 205例Ⅲ期內(nèi)痔，其中1 160例治愈（96.26%）[3]。1987至1996年，廣安門醫(yī)院再次聯(lián)合其他3個單位，注射治療21 361例Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔患者，治愈21 148例（99%）[4]。經(jīng)統(tǒng)計，廣安門醫(yī)院聯(lián)合其他單位采用消痔靈注射治療內(nèi)痔已累計上萬病例，證實了該療法的臨床療效。之后，消痔靈注射治療內(nèi)痔在全國掀起了一股熱潮，各級醫(yī)療單位均按照四步注射法治療各期內(nèi)痔及靜脈曲張性混合痔，其安全性及療效得到了一致認可，對合并有嚴重貧血、再障、心臟病及孕婦、小兒痔疾患者，同樣安全可靠[5]。部分醫(yī)師還總結(jié)了不少心得體會，作了一些小的改進，如用1%或2%利多卡因代替普魯卡因稀釋消痔靈，避免了普魯卡因過敏的風險[6-7]，等等。20世紀90年代以后，對于非靜脈曲張性混合痔，部分醫(yī)師采用外切內(nèi)扎術(shù)、激光等處理外痔并聯(lián)合消痔靈注射治療內(nèi)痔，也取得了較好的療效[8-9]。

國外采用痔穩(wěn)注射內(nèi)痔晚于我國20余年。1998年，日本提取消痔靈的兩種主要成分鞣酸和硫酸鋁鉀，按美國FDA標準重新開發(fā)研究，取名“痔穩(wěn)”，同樣采用“四階段注射”，稱為“ALTA療法”。2005年，日本政府正式批準痔穩(wěn)用于臨床，從此日本興起ALTA療法。韓國于2007年也開始在臨床使用痔穩(wěn)治療內(nèi)痔[10]。日本從2005年到2017年共10余年間的相關(guān)研究肯定了痔穩(wěn)治療Ⅱ～Ⅳ期內(nèi)痔是微創(chuàng)、療效好且并發(fā)癥少的硬化注射療法[11-14]。其中一項長達6年的多中心回顧性研究報道，用痔穩(wěn)治療按Goligher分期的604例Ⅱ、Ⅲ期內(nèi)痔患者，1、3、5年后Ⅱ期和Ⅲ期內(nèi)痔治療的成功率分別為95.9%、93.1%，89.3%、83.7%，89.3%、78.2%[15]。韓國也有類似報道[16]。有報道表明，對于不能?？寡ㄋ幬镏委煹膬?nèi)痔患者，采用痔穩(wěn)注射是安全的[17]。進行腎透析的內(nèi)痔患者，采用痔穩(wěn)注射后出現(xiàn)鋁腦病的風險較低[18]。

21世紀以來，隨著肛腸技術(shù)的迅速發(fā)展，痔的微創(chuàng)術(shù)式不斷興起，如痔上黏膜環(huán)切吻合術(shù)（PPH）、選擇性痔上黏膜吻合術(shù)（TST）、內(nèi)痔套扎術(shù)（RPH）、銅離子電化學療法等。內(nèi)痔的治療趨勢逐漸發(fā)生了改變，大多以手術(shù)治療為主，消痔靈注射為輔，其注射方法被簡化為三步或兩步甚至一步，注射劑量也大大減少，稀釋消痔靈用的麻醉藥普魯卡因已基本被利多卡因取代?？傊?，40余年來，消痔靈注射治療內(nèi)痔取得了一定的成果，具有代表性的研究者為史兆岐[2-4]、黃乃健[19]、向才來[20]、邱勝民[21]、許 英 洙[22]、顧 玉 德[23]、TAKANO M[24]、TOMIKI Y[14]、MIYAMOTO H[15]。

1.2 消痔靈治療直腸脫垂的發(fā)展情況 直腸脫垂是肛腸科較為少見且棘手的疾病，以手術(shù)治療為主，但手術(shù)給患者帶來較大的創(chuàng)傷和痛苦，且術(shù)后有各種并發(fā)癥和不同程度的復發(fā)率。1959至1973年，史兆岐研究員率先用8%明礬注射液治療210例直腸脫垂患者（小兒52例，成人158例），近期治愈率達90%[25]，但注射后曾有發(fā)生直腸全層壞死的病例，后果斷棄用。之后又大膽創(chuàng)新采用消痔靈注射治療直腸脫垂。

時至20 世紀90年代，廣安門醫(yī)院李華山教授對直腸脫垂的發(fā)病機理做了更深入的研究，采用大劑量消痔靈原液進行直腸脫垂的注射治療，具有基本無痛苦、費用低、并發(fā)癥少、復發(fā)率低且可重復注射的優(yōu)點，發(fā)表論文數(shù)十篇，多次成功申請了國家自然科學基金、國家中醫(yī)藥管理局課題等，在基礎(chǔ)研究方面取得了一定進展。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的逐步成熟，采用消痔靈注射治療直腸脫垂從雙層4步注射療法發(fā)展到直腸周圍間隙8點注射法，在注射部位、注射量、注射方法上有較大改進，并顯著提高了臨床效果，降低了復發(fā)率[26-28]。近10 余年來，廣安門醫(yī)院肛腸科在國內(nèi)率先采用大劑量消痔靈原液注射治療直腸脫垂，并進行了系統(tǒng)研究，使此療法成為臨床上治療直腸脫垂的一種重要的非手術(shù)療法。

國內(nèi)其他單位也有報道采用消痔靈注射治療直腸脫垂有一定療效，但大多數(shù)聯(lián)合手術(shù)（如肛門緊縮術(shù)、括約肌修補術(shù)、柱狀縫扎術(shù)等）進行綜合治療。日本也有相關(guān)報道，肯定了痔穩(wěn)注射治療直腸脫垂的療效，指出其是治療本病的首選方法[29-31]。

1.3 消痔靈治療其他疾病的臨床概況 基于消痔靈的作用機理，廣大臨床醫(yī)師將其臨床用途不斷在實踐中進行豐富，其治療范圍已從肛腸科跨越到耳鼻喉科、外科及皮膚科等[32]。如直腸前突、肛裂、食管靜脈曲張、血管瘤、腎囊腫、腱鞘囊腫、鼻息肉和肥厚性鼻炎、腋臭、肝臟及膀胱腫瘤等，主要以良性疾病為主。1985年，自國內(nèi)第一次有報道用消痔靈治療復發(fā)性舌根部囊腫獲得較好效果后[33]，陸續(xù)有消痔靈跨學科治療的相關(guān)報道。近年來，以消痔靈注射治療臟器良性囊腫、血管瘤、腋臭、鼻出血及耳鼻喉科疾病的報道相對較多。

1.4 消痔靈臨床不良反應報告 消痔靈治療痔疾的臨床運用最多，其不良反應報道相對集中，主要包括過敏性休克、肛門出血、肛門疼痛、肛門直腸狹窄、肛周膿腫、直腸潰瘍、急性肝壞死等[34]。經(jīng)分析后，發(fā)現(xiàn)與史兆岐研究員[35]提到的消痔靈注射不當或錯誤可能出現(xiàn)的問題如出一轍。如果嚴格按照相關(guān)注意事項操作，大部分不良反應是可以避免的。對于急性肝損傷這類嚴重的不良反應，臨床罕見。國內(nèi)于1995年首次報道了注射消痔靈后出現(xiàn)肝壞死1例，經(jīng)醫(yī)院手術(shù)后死亡，因病歷資料簡短，缺乏詳細論證[36]。日本在2017年報道了1例因痔穩(wěn)注射后出現(xiàn)的急性肝損傷，經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)，文章強調(diào)對于這種藥物性肝損傷，要提高警惕，但需要更多臨床病例資料分析以闡明其發(fā)生機制[37]。注射消痔靈后出現(xiàn)急性肝損傷是最嚴重的不良反應，其確切的機理目前無法解釋。臨床上出現(xiàn)的個別致死的報道，應該引起高度重視，要深入進行研究，總結(jié)原因，避免出現(xiàn)這類嚴重不良反應。

2 消痔靈基礎(chǔ)研究情況

1980年，史兆岐研究員對消痔靈注射液的藥理作用進行了深入的實驗研究[1]，指出其藥理作用是先使局部組織引起急性無菌性炎癥作用，然后使組織纖維化，并引起局部血管的血管炎，動、靜脈血栓形成和增生性動脈內(nèi)膜炎，對小鼠和狗亞急性毒性試驗及心、肝、腎病理組織檢查均未見異常，為臨床治療提供了理論支撐。之后，相繼有對消痔靈作用機理及安全性的實驗研究。有動物實驗研究了消痔靈對家兔血管、血液和微循環(huán)血流的影響，表明其有減少血液灌流量、形成血栓及抗凝血的作用[38]。有學者對無內(nèi)科疾患的痔、直腸脫垂患者行消痔靈注射后檢測予血鋁、尿鋁，證實鋁離子不會對人體健康造成影響[39]。還有專注于消痔靈治療機理的研究，如有進行消痔靈注射治療兔直腸黏膜內(nèi)脫垂的實驗研究，證明其治療兔直腸黏膜內(nèi)脫垂效果肯定，并對該機制進行了進一步研究[40]。10余年來，先后還有報道采用消痔靈制作大白鼠慢性腎衰模型[41]、大鼠肝移植瘤模型[42]、前列腺炎小鼠模型[43-44]。消痔靈用于動物模型的制作是一種創(chuàng)新，值得借鑒。目前對于消痔靈的毒理、藥理等作用機制已有了明確的研究結(jié)果。隨著基礎(chǔ)研究的深入，其用于疾病模型的制作還將進一步擴大到其他病種。

3 存在的問題

消痔靈的臨床研究仍有較多不足之處，文獻質(zhì)量總體偏低，所獲數(shù)據(jù)大多來自個案報道，尚缺乏大樣本、前瞻性的隨機對照研究或隊列研究，其遠期臨床療效還需長期隨訪資料以進一步論證。對于Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔，尚缺乏消痔靈與其他藥物，如5%石碳酸植物油、5%魚肝油酸鈉、聚桂醇、礬騰痔等的對比觀察，及與其他微創(chuàng)術(shù)式的隨機對照研究。特別需要注意的是，除了治療內(nèi)痔有明確的說明書指示外，消痔靈治療其他疾病都是超說明書使用，提示消痔靈本身的作用機制研究有待加強，以進一步完善其治療病種范圍。

4 總結(jié)與展望

消痔靈自問世以來，在國內(nèi)外曾產(chǎn)生過較大的反響，在內(nèi)痔硬化注射史上具有里程碑的意義。國內(nèi)單純采用消痔靈注射治療內(nèi)痔的鼎盛時期在20世紀70至90年代，之后出現(xiàn)了下滑，逐漸以各種微創(chuàng)手術(shù)治療為主，消痔靈注射為輔。隨著時代發(fā)展及患者訴求的增多，應辯證地看待這一現(xiàn)象。國外以日本和韓國為代表，總體研究仍然偏少，基本處于勻速發(fā)展。無論醫(yī)療技術(shù)如何迅猛發(fā)展，消痔靈注射治療內(nèi)痔出血有較好的效果且操作簡便，仍然是優(yōu)先選用的方法。對于Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔的處理，是否單純采用注射，是否獲得較好療效，與醫(yī)者操作技術(shù)有很大關(guān)系。

對合并有心腦血管疾病、凝血功能障礙等基礎(chǔ)疾病或病情復雜的痔疾患者，采用消痔靈注射還應進一步研究其安全性及有效性。如今，消痔靈注射治療內(nèi)痔已有了臨床診療規(guī)范[45]，對于今后在臨床上的運用起了綱領(lǐng)性的指導作用。

消痔靈注射治療直腸脫垂與痔疾存在一定的差異，前者為大劑量原液注射，注射部位也不同。臨床上，采用大劑量消痔靈原液治療直腸脫垂的報道寥寥無幾，究其原因，與術(shù)者經(jīng)驗不足有關(guān)。要將消痔靈注射治療直腸脫垂在臨床大力推廣，今后還需以更進一步的臨床及基礎(chǔ)研究作為支撐。

消痔靈的臨床治療范圍在不斷擴大中，涵蓋了肛腸科、耳鼻喉科、皮膚科、外科等多個領(lǐng)域。大量臨床報道反映出消痔靈注射療法在臨床使用中的廣泛性和認可度，揭示了該療法具有極大的挖掘和推廣潛力。歷經(jīng)40余年，還有著更加廣泛的臨床新用途，足以看出其強大的生命力。

今后需加強各醫(yī)療機構(gòu)之間的交流與合作，將消痔靈繼續(xù)薪火傳承，不斷創(chuàng)新，繼續(xù)推廣這種具有中醫(yī)藥特色的硬化注射療法，同時還需要進一步加大臨床及基礎(chǔ)研究的力度，爭取建立循證醫(yī)學證據(jù)，讓消痔靈得到國際的廣泛認可。