基于血管生成擬態(tài)與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系探討中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制

王學(xué)謙，林洪生，趙志正，張 英

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053）

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一大類疾病。從上世紀(jì)中葉至今，惡性腫瘤的治療取得了巨大的進(jìn)步。但是總的來說，伴有轉(zhuǎn)移的患者的生存率沒有明顯的提高，所以惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的首要原因[1]。探索腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制問題一直是腫瘤學(xué)界研究的熱點(diǎn)。血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry,VM）作為腫瘤血管生成的另一新途徑為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通道，可能與腫瘤干細(xì)胞定向分化的生物學(xué)行為相關(guān)。而且，大量研究證實(shí)中醫(yī)藥在防治腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有一定優(yōu)勢(shì)。本文將基于血管生成擬態(tài)與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移提供依據(jù)和思路。

1 血管生成擬態(tài)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

1.1 腫瘤血管生成擬態(tài)是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素 隨著腫瘤新生血管研究的逐漸深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)高度惡性的腫瘤細(xì)胞可以不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞，僅依靠自身形態(tài)變化和細(xì)胞外基質(zhì)，可形成一種模擬腫瘤內(nèi)皮依賴性血管結(jié)構(gòu)的新的血液供應(yīng)模式，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通道，即“血管生成擬態(tài)”[2]。

隨著對(duì)VM 管壁細(xì)胞生物學(xué)行為研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)VM 管壁細(xì)胞在表達(dá)腫瘤細(xì)胞特有蛋白的同時(shí)，還高表達(dá)多種血管內(nèi)皮相關(guān)蛋白，如血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、促紅素人肝細(xì)胞受體酪氨酸激酶A2 等。近年來，學(xué)者們陸續(xù)在黑色素瘤[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)VM，并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤血管生成早期，VM 就作為腫瘤血管生成的主要形式出現(xiàn)[6]，且多與正常血管相連[7]。因VM 沒有內(nèi)皮細(xì)胞支撐，其管壁上的腫瘤細(xì)胞更容易脫落進(jìn)入管道，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。且諸多臨床與基礎(chǔ)研究結(jié)果均證實(shí)VM 的形成與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的惡性程度呈正相關(guān)，VM 形成狀況已成為判斷疾病預(yù)后的重要指標(biāo)之一[8]。

1.2 腫瘤干細(xì)胞定向分化形成血管生成擬態(tài) 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）是一小群具有自我更新、侵襲轉(zhuǎn)移以及具有多向分化潛能可以產(chǎn)生形成各種不同譜系細(xì)胞能力的腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腫瘤細(xì)胞都能模擬形成VM，而是由腫瘤組織中的這一小群CSCs 參與下形成的。

CSCs 在特定的微環(huán)境下，激活定向分化能力，使自身獲得并表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞的部分蛋白表型[9]，在保持CSCs 部分生物學(xué)特性的同時(shí)，還獲得了血管內(nèi)皮細(xì)胞的部分生物學(xué)功能，經(jīng)過排列、組合、圍繞、成管等過程，最終形成VM。近年來，為了說明CSCs參與VM 形成這一科學(xué)問題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量工作。WANG SS 等[10]分離富集腺樣囊性腫瘤干細(xì)胞，對(duì)比腫瘤干細(xì)胞和非腫瘤干細(xì)胞形成VM 的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞組可形成更多的VM。Ricci-Vitiani 等[11]通過在體實(shí)驗(yàn)對(duì)CSCs 參與VM 形成進(jìn)行研究，采用異體移植CD133+腦膠質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行荷瘤小鼠造模，分析移植瘤內(nèi)形成的血管管道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)形成的血管管道主要由內(nèi)皮細(xì)胞表型異常的腫瘤細(xì)胞組成，且均來源于腫瘤干細(xì)胞。

1.3 Notch1 信號(hào)通路與血管生成擬態(tài) Notch1 信號(hào)通路是腫瘤干細(xì)胞經(jīng)典信號(hào)通路之一，對(duì)“干細(xì)胞特性”的維持有著非常重要的作用。Notch1 信號(hào)通路激活，會(huì)對(duì)CSCs 的自我更新，侵襲轉(zhuǎn)移，多藥耐藥以及定向分化等生物學(xué)行為發(fā)揮調(diào)控作用[12]。所以我們有理由相信CSCs 定向分化形成VM 有可能是基于Notch1信號(hào)通路調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。針對(duì)Notch1 信號(hào)通路調(diào)控VM形成已開展許多研究，2017 年Nature Communication雜志[13]發(fā)表研究報(bào)告，其采用基因本體數(shù)據(jù)庫(kù)分析VM 形成的生物學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)VM 形成與Notch1 信號(hào)通路的激活相關(guān)。此外，Jue C 等[14]采用體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)對(duì)Notch1 高表達(dá)的MHCC97-H 細(xì)胞和Notch1 低表達(dá)的HepG2 細(xì)胞形成VM 的能力對(duì)比觀察，采用過表達(dá)和敲除Notch1 蛋白方法進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Notch1 信號(hào)通路高表達(dá)可調(diào)控腫瘤細(xì)胞形成VM。

2 中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制

隨著人們對(duì)中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移療效優(yōu)勢(shì)[15-16]的廣泛認(rèn)可，為了從分子生物學(xué)角度進(jìn)一步闡釋中醫(yī)藥療效的作用機(jī)制，人們開展了大量有關(guān)中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究，并提出了中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移可能是中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行為并抑制了VM形成的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。

2.1 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行為 金宇等[17]實(shí)驗(yàn)采用扶正消瘤方含藥血清干預(yù)人乳腺癌MCF-7 干細(xì)胞，結(jié)果提示含藥血清對(duì)人乳腺癌MCF-7 干細(xì)胞的自我更新有明顯的抑制作用。LIU S 等[18]研究發(fā)現(xiàn)人參提取物人參皂苷Rh2，能夠抑制皮膚鱗狀細(xì)胞癌增殖，使得Lgr5 陽(yáng)性腫瘤干細(xì)胞數(shù)目下降。張英等[19]采用丹參提取物隱丹參酮干預(yù)前列腺癌干細(xì)胞，結(jié)果提示隱丹參酮可以通過下調(diào)腫瘤干細(xì)胞特異性蛋白Oct4，Sox2，CXCR4 等抑制前列腺癌干細(xì)胞自我更新和侵襲轉(zhuǎn)移。

2.2 中醫(yī)藥抑制血管生成擬態(tài)形成 中藥具有抑制VM 形成抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。HOU F 采用抑癌方對(duì)腸癌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，研究證實(shí)該組方可通過調(diào)控HIF-1α/EMT 信號(hào)通路達(dá)到抑制腸癌細(xì)胞VM 形成的目的[20]。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，活血中藥南蛇藤可以通過下調(diào)腫瘤干細(xì)胞Notch1 經(jīng)典信號(hào)通路，抑制肝癌VM形成，減少轉(zhuǎn)移[21]。中醫(yī)藥在調(diào)控腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行為的同時(shí)，也可抑制VM 形成，減少轉(zhuǎn)移發(fā)生。

3 小結(jié)

VM 形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，腫瘤干細(xì)胞定向分化是形成VM 的主要機(jī)制。中醫(yī)藥有可能通過干預(yù)Notch1 信號(hào)通路對(duì)CSCs 生物學(xué)行為發(fā)揮一定的調(diào)控作用，抑制VM形成，進(jìn)而降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力，但目前尚無針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)研究能夠確切的闡釋中醫(yī)藥通過干預(yù)腫瘤干細(xì)胞定向分化形成VM 而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，這有待后期設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

現(xiàn)階段，腫瘤疾病的多學(xué)科治療使療效得到很大提高，但如何防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，如何進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量是更大限度提高臨床療效的關(guān)鍵。目前市面最常用的抑制血管生成藥物如貝伐單抗、安羅替尼等，均僅對(duì)血管內(nèi)皮依賴的腫瘤新生血管有抑制作用，對(duì)VM 無明顯效果，這也是以上藥物臨床上不能持續(xù)產(chǎn)生較好療效的主要原因[22]。所以研發(fā)能夠調(diào)控腫瘤干細(xì)胞并抑制VM 形成的中藥新藥對(duì)于防治腫瘤轉(zhuǎn)移意義重大。