基于腸道菌群探討黃連溫膽湯治療原發(fā)性高血壓作用機制

劉 莉，張 可，鄒國良，隋艷波，韓宇博*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

原發(fā)性高血壓是隨年齡增長的以體循環(huán)動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征?！吨袊哐獕悍乐沃改希?018年）》[1]指出我國高血壓患病率約為27.9%，并且逐年遞增?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因以及病理機制尚不十分明確，治療多以降壓等對癥治療為主。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)對代謝調(diào)控的逐層深入研究[2]，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與原發(fā)性高血壓有著密切聯(lián)系。原發(fā)性高血壓是一種代謝性疾病，腸道菌群紊亂易導(dǎo)致物質(zhì)代謝異常，從而影響原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)藥作為祖國醫(yī)學(xué)的文化瑰寶，在臨床治療各種代謝性疾病中具有明顯優(yōu)勢，尤其對于原發(fā)性高血壓療效確切，其作用機制與腸道菌群有關(guān)。因此，基于腸道菌群理論，探討黃連溫膽湯治療原發(fā)性高血壓的作用機制，為中醫(yī)藥通過改善腸道菌群狀態(tài)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)治療原發(fā)性高血壓提供理論依據(jù)。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群國內(nèi)外研究進展 菌群是多種微生物聚居在一起形成的微生物群落。在眾多菌群分布中，腸道是世界上生物種群密度最大、基因豐富度最廣、復(fù)雜性最強、單位面積最大的場所。據(jù)估計，人體腸道中生存著1 800余個屬，至少40 000種細(xì)菌，龐大的數(shù)量約是人體細(xì)胞的10～100倍，代謝產(chǎn)物約占血液小分子的1/5[3]。腸道菌群規(guī)模宏大得益于腸道適宜的溫度和酸堿度、天然的厭氧環(huán)境以及豐富的營養(yǎng)物質(zhì)。菌群與宿主在長期的進化過程中相互依賴，發(fā)揮著包括生物屏障免疫隔離、營養(yǎng)物質(zhì)運輸加工、能量代謝守恒、抗腫瘤等重要的生理功能，二者共同參與維持人類腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)并影響著機體的生長、發(fā)育和老化。因二者之間關(guān)系密切，故當(dāng)腸道菌群發(fā)生變化時，其宿主的生理代謝隨即受到影響，表現(xiàn)出睡眠節(jié)律改變、慢性疲勞綜合征、糖尿病、代謝綜合征等不同種類的疾病狀態(tài)。

腸道菌群分布特點不一，相對有益菌可以抑制病原菌的生長繁殖，鞏固并提高宿主免疫能力；增強腸道蠕動，改善腸道環(huán)境，加強營養(yǎng)物質(zhì)的代謝吸收，合成體內(nèi)所需維生素及氨基酸等物質(zhì)，促進代謝產(chǎn)物排出，防止內(nèi)外毒素被宿主重新吸收。當(dāng)相對有害菌群占據(jù)主要優(yōu)勢時，宿主的整體代謝功能、組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)變化，其功能下降，甚者可以造成機體在一定程度上的代謝紊亂，誘發(fā)加重疾病的進展。

1.2 高血壓患者腸道菌群特點 高血壓患者腸道菌群失調(diào)可以影響其發(fā)生發(fā)展的嚴(yán)重程度，主要表現(xiàn)在菌群基因豐富度及優(yōu)勢菌群上，其擬桿菌屬、梭菌屬、厚壁菌門、普氏菌、克雷伯菌及產(chǎn)乳酸菌屬占優(yōu)勢可誘發(fā)加重高血壓的形成與發(fā)展。劉金寶[4]利用16SrDNA-PCR-DGGE技術(shù)發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬和（或）梭菌屬數(shù)量的變化以及細(xì)菌Uncultured bacterium clone nbw1009b01c1的出現(xiàn)，參與了人群高血壓的發(fā)生和發(fā)展。江維等[5]發(fā)現(xiàn)異常黑膽質(zhì)體液質(zhì)高血壓的形成發(fā)展可能與較多的厚壁菌門細(xì)菌相關(guān)。研究[6]顯示高血壓患者的腸道菌群基因豐富度較健康人低，表現(xiàn)出微生物豐度、多樣性、有益菌明顯降低，但普氏菌和克雷伯菌占據(jù)絕對優(yōu)勢的特點。隨后的研究[7]發(fā)現(xiàn)條件致病菌（克雷伯菌、鏈球菌、Parabacteroides），在高血壓腸道菌群中占優(yōu)勢，羅斯氏菌屬和弗氏桿菌則廣泛存在于對照組中，提示高血壓相關(guān)的菌群數(shù)量、種類與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。KIM S等[8]研究結(jié)果顯示，高血壓患者糞便菌群組成及功能不同于健康人，高血壓患者糞便中丁酸鹽的含量顯著低于健康人。這些可能與腸道內(nèi)主要代謝產(chǎn)物氧化三甲胺的形成有關(guān)[9]。SUN S等[10]對529名混血兒進行觀察，研究結(jié)果表明腸道菌群生物多樣性的分類組成和成年人的血壓呈負(fù)相關(guān)，擬桿菌數(shù)目變化腸道菌群影響較大。在對205名體質(zhì)量過高人群和肥胖懷孕的女性研究中，產(chǎn)丁酸菌群數(shù)目減少[11]。

高血壓患者腸道菌群的特點雖然已被多方觀察證實不同于健康人群，但針對此種現(xiàn)象的流行病學(xué)隊列研究尚未廣泛施行。諸多動物實驗可以為我們提供改善腸道菌群有利于延緩高血壓進展趨勢的證據(jù)。MELL B等[12]發(fā)現(xiàn)鹽敏感高血壓大鼠腸道擬桿菌及韋榮球菌數(shù)量明顯高于鹽抵抗高血壓大鼠，前者和原發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群與正常血壓大鼠有差異。正常飼養(yǎng)的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea,OSA）大鼠接受高脂喂養(yǎng)的OSA高血壓大鼠的糞便移植后發(fā)生高血壓[13]，提示二者具有相關(guān)性。在醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽型小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高纖維飼養(yǎng)的小鼠的Prevotella菌屬顯著降低[14]。

2 黃連溫膽湯國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

黃連溫膽湯由清代陸廷珍根據(jù)溫膽湯衍化而成，由川連、半夏、竹茹、枳實 （面炒）各2兩，陳皮3兩，炙甘草1兩，茯苓1.5兩，加用姜5片，棗1枚。具有清熱燥濕，化痰行氣之功效，主治痰熱濕阻之證。研究[15-16]表明黃連溫膽湯在改善高血壓、高血糖、胰島素抵抗、高血脂、圍絕經(jīng)期失眠等疾病狀態(tài)方面，療效顯著。

黃連溫膽湯雖名為溫膽，實則側(cè)重于“清”，膽為少陽，易郁而化火，喜寧靜而惡煩擾。方以黃連、半夏為君藥，黃連清熱瀉火，燥濕解毒，善清中焦?jié)駸?，使膽展氣化而輕清，歸于春之少陽的“溫”的常態(tài)。半夏化痰燥濕、消痞散結(jié)、降逆止嘔，二者同用，化痰祛濕之功倍增?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，黃連中含有多種生物堿類活性成分，其提取物能夠顯著抑制桿菌、球菌的生長繁殖，提高乳酸菌、雙歧桿菌的生長能力，維持腸道菌群環(huán)境平衡。半夏可以顯著降低胃液酸度，削弱胃蛋白酶生物活性，抑制胃液分泌，促進腸道蠕動，提高奧狄括約肌肌張力，加速膽汁分泌；同時，能間接抑制小腸5-HT的釋放，發(fā)揮抑制馬拉色菌生長作用，滅活體外幽門螺桿菌活性[18]。竹茹善清膽胃之熱為臣藥，既可以助力黃連、半夏發(fā)揮祛痰化濕，肅中焦?jié)駸嶂πВ挚梢灾委熂孀C。藥理研究[19]表明，竹茹提取物竹茹多糖能夠顯著增加擬桿菌屬、普雷沃茨菌屬、雙歧桿菌屬等多種菌屬的相對豐度，促進人體腸道菌群代謝產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，促進代謝。方中枳實、陳皮同歸脾、胃、大腸經(jīng)，通氣健脾、破氣消積、化痰除痞，共為佐助之功。藥理研究[20]表明，枳實總黃酮可以升高模型大鼠血清NO的含量，減少結(jié)盲腸組織中肥大細(xì)胞數(shù)量；茯苓通過增加腸道菌群豐度維持腸道穩(wěn)態(tài)。生姜可減半夏之毒，與大棗合用奏培補中焦之功，又可以增強腸道抵抗病原菌侵襲的能力。炙甘草為使藥，顧護脾胃，調(diào)和諸藥的同時發(fā)揮補中益氣，安心寧神之功。

3 黃連溫膽湯調(diào)節(jié)血壓的作用機制

3.1 通過抑制炎性因子釋放、修復(fù)胰島素信號通路調(diào)節(jié)血壓 研究[21]證實黃連溫膽湯可以抑制海馬體中炎性因子釋放、修復(fù)胰島素信號通路。胰島素信號通路IRS-PI3K-Akt在代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，當(dāng)胰島素受體底物（insulin receptor substrates,IRS）被酪氨酸磷酸化后，激活的磷脂酰肌醇-3激酶（1-phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）使蘇氨酸和絲氨酸磷酸化，而后抑制糖異生、加速糖酵解，降低胰島素抵抗，減少載脂蛋白B100（aolipoprotein B100,Apo B100）和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（microsomal triglyceride transferprotein,MTP）的表達，抑制肝臟合成極低密度脂蛋白。脂代謝紊亂導(dǎo)致擬桿菌、軟皮菌、變形菌和藍細(xì)菌的豐度發(fā)生變化，從而參與高血壓形成過程。

3.2 通過改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及血管炎性狀態(tài)調(diào)節(jié)血壓 黃連溫膽湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道血運、抑制炎癥反應(yīng)，保護腸黏膜，減輕高血壓并發(fā)癥的危害性。婁宏君等[22]觀察了代謝綜合征患者口服黃連溫膽湯后的最大血小板聚集率、血漿纖維蛋白原水平變化，發(fā)現(xiàn)二者水平降低，推測其與改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及慢性炎癥血管炎性狀態(tài)相關(guān)。ALP分布于腸黏膜中，在堿性環(huán)境中水解磷酸酯產(chǎn)生磷酸參與代謝，通過腸黏膜屏障功能，使宿主維持穩(wěn)態(tài)[23]。研究[24]表明，腸上皮細(xì)胞被破壞時，腸局部、下丘腦釋放的白細(xì)胞介素6（IL-6）產(chǎn)生全身炎癥效應(yīng)，IL-6含量越高，則高血壓腦出血昏迷程度越重。

3.3 通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）調(diào)節(jié)血壓 腸道菌群通過抑制NF-κB活性調(diào)節(jié)MMP的表達。VINCENT A等[25]認(rèn)為ID3（Inhibitor of DNA-binding/differentiation-3）參與胰島素抵抗、高血壓等代謝進程，抑制金屬蛋白酶合成。馬偉利等[26]發(fā)現(xiàn)，H型高血壓組患者血漿MMP-9水平高于對照組，MMP-1可以加速H型高血壓患者心肌纖維化程度。黃連溫膽湯通過腸道菌群變化抑制MMP發(fā)生作用，從而減少了高血壓病患者的心肌損害。

3.4 通過腦—腸—微生態(tài)軸調(diào)節(jié)血壓 腸道菌群代謝的最終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸以及其他鹽類。這些物質(zhì)在轉(zhuǎn)化過程中完成對機體的氧化供能，維持水電解質(zhì)酸堿平衡、協(xié)調(diào)免疫、抵抗病原微生物、消除炎癥反應(yīng)、維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，繼而改善腸道功能。通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)，協(xié)助中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，通過腦—腸—微生態(tài)軸，降低自主神經(jīng)興奮性，增加交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的協(xié)調(diào)性。因此，延長益生制劑使用時間，增加益生制劑攝入種類、提高每日攝入劑量可以達到降低血壓的作用。

4 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝影響原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展，改善腸道菌群可以明顯調(diào)節(jié)血壓。黃連溫膽湯作為經(jīng)典方劑，廣泛應(yīng)用于臨床實踐，其組成藥物無論從中醫(yī)辨證論治還是從西醫(yī)藥理研究考慮，均可通過改善腸道菌群來調(diào)節(jié)血壓。由于腸道菌群種目眾多，菌群體外培養(yǎng)難度較大，以至于腸道菌群對機體的作用機制尚未十分明確。但相信隨著科技的不斷發(fā)展，學(xué)者對腸道菌群的深入研究以及對中醫(yī)藥的不斷發(fā)掘，通過改善腸道菌群治療原發(fā)性高血壓將會成為高血壓治療的新靶點，中醫(yī)藥在治療原發(fā)性高血壓方面將會有一個嶄新的突破，中醫(yī)藥必將會為人類的健康做出重大貢獻。