丹參酮ⅡA藥理作用的研究進(jìn)展

劉 璐，張麗娟，閔 瑤，謝相紅，張若文

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013;2.北華大學(xué)，吉林 吉林 132013)

丹參為唇形科植物，以干燥根及根莖入藥，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的作用[1]。丹參酮為丹參根部的乙醚或乙醇提取物,均含有鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，是丹參的主要脂溶性成分,具有多種藥理活性。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、異隱丹參酮、隱丹參酮等15種化學(xué)成分[2]，其中丹參酮ⅡA是最主要的成分。因其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、保護(hù)心血管、抑制心肌肥厚等藥理作用，臨床上主要用于心血管疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有良好的抗腫瘤活性，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、影響細(xì)胞基因的表達(dá)和抑制腫瘤血管的生成等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文就近年來丹參酮ⅡA藥理作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

丹參酮ⅡA是目前臨床上應(yīng)用于心血管疾病的主要藥物，常用制劑有丹參舒心膠囊和丹參酮ⅡA磺酸鈉，在增加冠狀動(dòng)脈血流量、治療心肌肥厚、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面均有較好療效。

1.1 增加冠狀動(dòng)脈血流量

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的一個(gè)主要特征為心排血量下降。范學(xué)民等[3]用丹參酮ⅡA磺酸鈉治療CHF患者，結(jié)果與對(duì)照組相比，左心射血分?jǐn)?shù)、舒張期峰流速、收縮期峰流速均得到提升，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠改善CHF患者心肌缺血的癥狀，增加冠狀動(dòng)脈血流量，提高心臟功能。

1.2 抑制心肌肥厚

持續(xù)的心肌肥厚會(huì)導(dǎo)致心衰、心率失常等一系列心血管疾病。在心肌肥厚的發(fā)展過程中，Ca2+-CaN-NFAT3信號(hào)通路起到了關(guān)鍵作用。王秋寧等[4]用丹參酮ⅡA作用于異丙腎上腺素誘導(dǎo)的肥大心肌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過降低胞內(nèi)Ca2+濃度，減弱 NFAT3蛋白表達(dá)，抑制該信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而阻止心肌肥厚的發(fā)展。

1.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化多見于高脂血癥患者，血漿中膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)的含量增高是誘發(fā)斑塊形成的重要原因。曹甜甜等[5]用丹參酮ⅡA磺酸鈉應(yīng)用于冠心病患者，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低患者血清中TG、TC的濃度，減輕患者的炎癥并且調(diào)節(jié)血脂，有明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。研究顯示[6]，丹參酮ⅡA也可通過調(diào)控GRP78蛋白表達(dá)，引起過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而促進(jìn)VSMC凋亡，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生發(fā)展。

2 抗腫瘤作用

其抗腫瘤作用還未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，結(jié)合近幾年對(duì)丹參酮ⅡA抗腫瘤作用的研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞如肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、宮頸癌等均具有顯著的抗腫瘤活性。

2.1 肺 癌

Xie等[7]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能明顯抑制人非小細(xì)胞肺癌株A549細(xì)胞增殖，并呈劑量和時(shí)間依賴性，阻滯細(xì)胞周期，細(xì)胞多停留在S期，間接上調(diào)凋亡基因的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡基因的表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過分子對(duì)接分析表明，丹參酮ⅡA可以穩(wěn)定地結(jié)合到VEGFR2蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域，作為VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑，降低 VEGF信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 胃 癌

Lin等[8]的研究顯示，丹參酮ⅡA作用于人胃癌AGS細(xì)胞后，檢測(cè)其糖代謝過程中的鈦調(diào)控蛋白，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過改變蛋白質(zhì)的表達(dá)來阻止癌細(xì)胞的糖酵解和糖異生。且處理后細(xì)胞中p53基因表達(dá)上調(diào)，AKT基因表達(dá)下調(diào)，推測(cè)致癌基因可能發(fā)生了轉(zhuǎn)化。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的結(jié)果，認(rèn)為丹參酮ⅡA可以通過抑制癌細(xì)胞的葡萄糖代謝，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，包括營(yíng)養(yǎng)缺乏和DNA損傷，為丹參酮ⅡA調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞代謝的研究提供了線索，為腫瘤治療提供新的切入點(diǎn)。

NF-κB途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移上發(fā)揮重要作用。趙雪峰等[9]用丹參酮ⅡA作用于人胃癌SGC7901細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可通過抑制上游分子IκB激酶和NF-κB亞單位p65的表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路，從而抑制胃癌SGC7901細(xì)胞的增殖，預(yù)示丹參酮ⅡA可作為治療胃癌的候選藥物。

2.3 大腸癌

大腸癌治療主要以手術(shù)為主，但復(fù)發(fā)率高，主要由于腫瘤血管新生導(dǎo)致腫瘤向其他部位侵襲轉(zhuǎn)移。劉宣等[10]用丹參酮ⅡA處理人腸癌LoVo細(xì)胞株，Western Blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA通過COX-2途徑下調(diào)β-catenin的表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而下調(diào)VEGF的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，達(dá)到抑制大腸癌腫瘤血管再生的目的。

2.4 肝 癌

細(xì)胞色素P450 2J2(CYP2J2)在人類腫瘤和癌細(xì)胞系中高度表達(dá)，與人類癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Jeon等[11]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA以劑量依賴性的方式抑制裸鼠HepG2腫瘤細(xì)胞的增殖，并可提高HepG2細(xì)胞的凋亡率，其表現(xiàn)為膜聯(lián)蛋白Ⅴ染色細(xì)胞群的增加、Bax/Bcl-2的比值增大以及多聚ADP-核糖聚合酶1的斷裂，可通過抑制CYP2J2活性發(fā)揮其抗癌作用。

2.5 乳腺癌

乳腺癌是我國(guó)女性癌癥發(fā)病率的第一位，嚴(yán)重危害女性的身心健康。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 在細(xì)胞分化、凋亡、生長(zhǎng)、增殖等方面起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK與乳腺癌緊密相關(guān)，在大部分乳腺癌細(xì)胞中，AMPK活性出現(xiàn)下調(diào)。陳彩萍[12]等研究表明，人乳腺癌細(xì)胞MCF10DCIS.com經(jīng)丹參酮ⅡA處理后，細(xì)胞增殖受到抑制，且p-AMPK表達(dá)呈現(xiàn)上調(diào)。推測(cè)丹參酮ⅡA對(duì)乳腺癌的抑制作用可能與AMPK通路的激活相關(guān)，顯示出丹參酮ⅡA在乳腺癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)防等方面的應(yīng)用前景。

2.6 宮頸癌

研究表明，不同濃度的丹參酮ⅡA可影響人宮頸癌SiHa細(xì)胞的侵襲和增殖。臧金鳳等[13]用丹參酮ⅡA作用于人子宮頸鱗癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其p-ERK和CyclinD表達(dá)水平明顯降低，并 顯示出一定的劑量依賴性。推測(cè)其抗腫瘤機(jī)制可能與雌激素受體通路有關(guān)，通過降低表達(dá)p-ERK蛋白，從而抑制p-ERK介導(dǎo)的細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞的增殖。

3 抗臟器纖維化作用

近年大量研究表明，丹參酮ⅡA可改善肺、肝、心等多種臟器纖維化。肝組織Col I和Hyp在纖維化的過程中表達(dá)增多，高劑量的丹參酮ⅡA對(duì)兩者均有抑制作用，具有明顯的抗肝纖維化功能[14]。丹參酮ⅡA可降低INOS通路的表達(dá)，減少分泌其下游細(xì)胞因子，從而減弱細(xì)胞外膠原纖維生成，抑制肺纖維化的進(jìn)展[15]。丹參酮ⅡA磺酸鈉可促進(jìn)Nrf2調(diào)控的抗氧化酶的表達(dá)，提高細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力，從而減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化[16]。

4 抗炎作用

周艷等[17]用丹參酮ⅡA作用于葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)其可通過降低中性粒細(xì)胞的活性和TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-10等炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎作用。也可通過抑制中性粒細(xì)胞中的髓過氧化物酶和去甲腎上腺素的活性，抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹[18]。c-Jun氨基端激酶(JNK)在肺損傷炎癥反應(yīng)中起重要作用，石亮亮等[19]用丹參酮ⅡA磺酸鈉水溶液(STS)作用于小鼠重癥急性腮腺炎模型，發(fā)現(xiàn)p-JNK表達(dá)受到抑制，且相關(guān)炎癥因子含量降低，推測(cè)STS可能通過抑制JNK通路在重癥急性腮腺炎的肺損傷中發(fā)揮抗炎作用。

5 神經(jīng)保護(hù)作用

任陳等[20]將丹參酮ⅡA作用于體外海馬神經(jīng)元細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可通過減少細(xì)胞凋亡、改善組織缺氧狀態(tài)、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等方式而對(duì)放射性損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。對(duì)放射性腦損傷的小鼠，丹參酮ⅡA可通過抑制ATP- P2X7R軸活化，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生和自由基的堆積，改善小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力，減少腦水腫從而起神經(jīng)保護(hù)作用[21]。姚年偉[22]研究顯示，對(duì)于急性脊髓損傷的小鼠，丹參酮ⅡA可降低體內(nèi)RhoA和ROCKⅡ蛋白的表達(dá)，抑制肌球蛋白輕鏈的磷酸化，有利于神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)和促進(jìn)神經(jīng)軸突再生過程。

作為丹參酮中最主要的成分，丹參酮ⅡA在心血管疾病、抗腫瘤、抗炎、改善臟器纖維化、神經(jīng)保護(hù)等方面均有藥理作用。目前丹參酮ⅡA在臨床上已廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病，結(jié)合近幾年的研究顯示，丹參酮ⅡA有著廣闊的應(yīng)用前景。因此有必要對(duì)丹參酮ⅡA的作用機(jī)制和藥理活性進(jìn)行更深入的研究，為丹參酮ⅡA的臨床應(yīng)用提供合理依據(jù)，有望成為一種高效低毒的新型藥物應(yīng)用于臨床，發(fā)揮其更廣泛的潛在價(jià)值。