醋酸亮丙瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者VEGF和CEA及CA125水平的影響*

孟俠， 王靜依， 劉海鳳， 楊智玲

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 & 核工業(yè)四一六醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 四川 成都 610000)

子宮內(nèi)膜異位癥是好發(fā)于育齡女性的常見婦科疾病之一，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、不孕等，給女性患者身體健康和生存質(zhì)量帶來許多困擾[1-2]。手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要方法，但無法根除病灶，且術(shù)后粘連容易導(dǎo)致患者生育障礙，因此術(shù)后藥物鞏固治療顯得尤為重要[3]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片對異位內(nèi)膜增生有抑制作用，但作用時間短暫，對盆腔粘連無明顯治療效果，不適宜有生育愿望的患者[4-5]。醋酸亮丙瑞林可通過抑制垂體分泌性腺激素，降低性激素的分泌，促使患者閉經(jīng)從而達(dá)到縮小病灶的目的，近年來在臨床治療中取得了顯著的療效[6-7]，目前關(guān)于醋酸亮丙瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后治療的相關(guān)研究較少。因此，本研究旨在探討醋酸亮丙瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平的影響，為患者術(shù)后選擇鞏固藥物治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月-2019年2月收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者，符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[8]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)超聲影像檢查卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫處顯示為無回聲區(qū)內(nèi)有密集光點(diǎn)，(3)病理學(xué)診斷病灶區(qū)顯示子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，(4)年齡20～40歲，(5)有痛經(jīng)、持續(xù)或反復(fù)性出現(xiàn)慢性及周期性腹痛(除經(jīng)期下腹痛)、肛門部墜痛不適等臨床癥狀，(6)均行腹腔鏡手術(shù)治療，(7)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有異常性器官出血而未經(jīng)確診者，(2)合并有高血脂、糖尿病、高血壓等疾病者，(3)妊娠或哺乳期婦女，(4)合并心、肝、腎等其他器官嚴(yán)重病變者等，(5)3個月內(nèi)服用過雌激素類藥物者，(6)對本次研究中使用藥物及成分過敏者，(7)合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病者，(8)其他原因引起的月經(jīng)不規(guī)律及生殖道出血者，(9)臨床資料不全、無法判定療效者。納入患者140例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各70例。觀察組患者：22～40歲，平均(31.8±3.5)歲；發(fā)病部位盆腔36例、卵巢23例、其他部位11例，按美國生育協(xié)會內(nèi)異癥分期(american fertility society，AFS)標(biāo)準(zhǔn)[9]分期Ⅰ期11例、Ⅱ期17例、Ⅲ期20例、Ⅳ期22例，月經(jīng)周期28～31 d、平均(29.0±1.6)d。對照組：21～39歲，平均(32.4±3.6)歲；發(fā)病部位盆腔38例、卵巢22例、其他部位10例；按AFS標(biāo)準(zhǔn)分期Ⅰ期13例、Ⅱ期17例、Ⅲ期22例、Ⅳ期18例，月經(jīng)周期27～31 d、平均(29.1±1.7)d。2組患者主要特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行對比研究。

1.2 治療方法

觀察組患者月經(jīng)周期第1～5天經(jīng)上臂、腹部或臀部皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093852，3.75 mg/支)1次，3.75 mg/次，間隔1個月再次給藥，連續(xù)治療4個月。對照組患者經(jīng)期完成后口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065479，2 mg/片)，2 mg/次，1次/d，用藥3周暫停1周(經(jīng)期停藥)為1個療程，連續(xù)治療4個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血清 VEGF、CEA、CA125、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH) 分別于治療前及治療4個月時采集2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清 VEGF、CEA、CA125、E2、LH及FSH水平，操作過程嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.3.2視覺模擬疼痛(visual analogue score，VAS)評分 采用VAS評分評估患者治療前與治療后4個月時的腹部疼痛情況，評分范圍0～10分，0分表示無任何疼痛，1～3分表示稍有疼痛但在患者耐受范圍，4～6分表示疼痛雖在患者耐受范圍但已經(jīng)影響患者睡眠質(zhì)量，7～10分即表示疼痛劇烈患者完全無法耐受，影響日常生活[10]。

1.3.3月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)評分 采用PBAC評分評估患者術(shù)后治療前與治療后4個月時的月經(jīng)量，按照血染衛(wèi)生巾面積進(jìn)行分級，輕度為面積<1/3、評1分，中度為1/3～3/5、評5分，重度為面積≥3/5、評20分；記錄月經(jīng)時間及月經(jīng)期使用的衛(wèi)生巾數(shù)量及評分，月經(jīng)期所有衛(wèi)生巾血染評分相加總和即為當(dāng)月總PBAC評分，評分越高，表示月經(jīng)量越多，>100分時判斷為月經(jīng)過多[11]。

1.3.4不良反應(yīng) 觀察并記錄患者治療期間不良反應(yīng)(潮熱煩躁、多汗、抑郁及陰道出血等)發(fā)生頻數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF、CEA及CA125水平

治療前，2組患者血清VEGF、CEA、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個月時，2組患者血清VEGF、CA125水平比較治療前降低(P<0.01)，觀察組低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清CEA水平比較，僅對照組治療4個月時高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VEGF、CEA及CA125水平比較Tab.1 Comparison of the levels of vascular endothelial growth factor, CEA and CA125 between the two groups of patients before and after

注：(1)與觀察組同時點(diǎn)比較，P<0.05。

2.2 血清E2、LH、FSH水平

治療前2組患者血清E2、LH及FSH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個月時，2組患者血清E2、LH及FSH均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后E2、LH及FSH水平比較Tab.2 Changes of E2, LH and FSH levels before and after treatment in two groups of

注：(1)與觀察組同時點(diǎn)比較，P<0.05。

2.3 VAS及PBAC評分

治療前2組患者間VAS評分、PBAC評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療4個月時2組患者VAS評分、PBAC評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后VAS及PBAC評分Tab.3 Changes of VAS score and PBAC score before and after treatment in two groups of

注：(1)與觀察組同時點(diǎn)比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)

2組患者治療期間不良反應(yīng)檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.201，P=0.654)。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.4 Adverse reactions during treatment in two groups of patients

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床上常見的一種進(jìn)展性疾病，常采用腹腔鏡手術(shù)治療，但由于疾病本身具有侵襲性和種植性，手術(shù)難以徹底清除病灶，故術(shù)后多配合藥物治療以加強(qiáng)治療效果[12-13]。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢分泌激素水平有關(guān)[10]。因此在術(shù)后配合激素類藥物治療，常用避孕藥炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，可有效治療術(shù)后疼痛及減少術(shù)后病灶復(fù)發(fā)，但關(guān)于盆腔粘連則無明顯效果，不利于患者生育[14-16]。醋酸亮丙瑞林是黃體生成激素釋放激素的高活性衍生物，在治療子宮內(nèi)膜異位癥上的主要效用機(jī)制為通過調(diào)節(jié)人體的垂體器官，減少人體卵巢分泌激素，并降低血清中雌激素的水平，使患者達(dá)到閉經(jīng)的效果，從而使子宮內(nèi)膜異位癥的病灶縮小，達(dá)到有效改善患者自身臨床癥狀的目的[17-18]。醋酸亮丙瑞林常規(guī)使用為皮下注射給藥，雖有較好的療效，但生物穩(wěn)定性差，難以穿透小腸上皮，且半衰期較短，將其與生物可降解聚合物相結(jié)合制成儲庫型的緩釋微球制劑，即注射用醋酸亮丙瑞林微球，可達(dá)到藥物均衡釋放，且起效時間可增加至1個月，從而有效地提高了藥物的穩(wěn)定性[19-21]。本研究結(jié)果顯示，治療4個月時2組患者的E2、LH、FSH水平及VAS評分、PBAC評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組患者的E2、LH、FSH水平及VAS評分、PBAC評分均低于對照組(P<0.05)，提示醋酸亮丙瑞林可降低子宮內(nèi)膜異位癥患者雌激素水平，有效緩解患者腹部疼痛，減少月經(jīng)量，其原因可能是醋酸亮丙瑞林通過對垂體細(xì)胞的抑制，減少了雌激素的分泌，從而抑制雌激素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，因炎癥因子刺激的減少可緩解患者腹部疼痛，且雌激素水平的降低使子宮內(nèi)膜異位病灶縮小，從而減少出血量，與徐建鋒等[22]研究結(jié)果相符。已有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮著重要的生理作用，可以為異位生成的腺上皮細(xì)胞提供物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)異位內(nèi)膜的增生與侵入[23-24]；也有研究顯示，CA125在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的水平有一定的升高，CEA是一種大分子糖蛋白，二者均是檢測子宮內(nèi)膜異位癥的因子[25]。本研究結(jié)果提示，治療后較治療前比較，2組患者血清VEGF、CA125水平均降低，且觀察組患者均低于對照組(P<0.01)，但CEA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示醋酸亮丙瑞林可有效阻滯疾病的進(jìn)展，降低子宮內(nèi)膜異位癥患者腫瘤標(biāo)志物物水平，CEA無差異可能與納入樣本數(shù)量過少有關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示醋酸亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥患者與炔雌醇環(huán)丙孕酮片相比并不增加不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林可有效緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛，減少月經(jīng)量，降低血清VEGF、CA125水平，抑制雌激素分泌，具有可靠的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。