糖原合成酶激酶3β參與神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

李安然，連麗麗，姚 剛

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是指軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛，分為周圍性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛2種類型，表現(xiàn)為自發(fā)性的感覺過敏、痛覺超敏或異位痛。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病程長(zhǎng)，多數(shù)患者病程超過3個(gè)月，常常原發(fā)致痛病因已經(jīng)消除或控制，疼痛仍長(zhǎng)期存留，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活[1]。外傷、神經(jīng)壓迫、感染、中毒、營(yíng)養(yǎng)障礙、代謝紊亂、免疫、遺傳、血管病變和腫瘤等多種因素均可引起神經(jīng)損害，常見的病因包括帶狀皰疹感染、糖尿病、腫瘤壓迫或浸潤(rùn)、化療和放療、慢性酒精中毒、梅毒或人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、腦卒中、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷和術(shù)后神經(jīng)損傷等[2]。NP發(fā)病涉及多種機(jī)制，包括外周敏化、中樞敏化、膠質(zhì)細(xì)胞激活、離子通道改變和炎癥反應(yīng)等[3]。NP治療主要采用鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(加巴噴丁和普瑞巴林等)、鈉離子通道阻斷劑(卡馬西平和奧卡西平)、三環(huán)類抗抑郁藥、血清素-去腎上腺素再攝取抑制劑、阿片類藥物、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)、微創(chuàng)治療和射頻治療等，但總體治療效果仍不理想，慢性NP患者常伴隨失眠、焦慮、抑郁甚至殘疾，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[3]。

糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的一種，參與細(xì)胞內(nèi)多種重要生理功能，如細(xì)胞分化、增殖和凋亡等。GSK-3包括GSK-3α和GSK-3β 2種亞型，其中GSK-3β是細(xì)胞內(nèi)多條重要信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥等均與GSK-3β調(diào)節(jié)異常存在關(guān)聯(lián)，GSK-3β抑制劑也被用于上述疾病的治療。近年來，對(duì)炎癥反應(yīng)在NP病理過程中發(fā)揮作用的研究越來越多，促炎因子或介質(zhì)在NP的發(fā)生和維持中起著重要的作用。有研究[4]顯示：GSK-3β可以通過干預(yù)促炎因子與抗炎介質(zhì)之間的平衡來參與NP的發(fā)生發(fā)展；基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)[5]證實(shí)：應(yīng)用GSK-3β抑制劑能夠減輕模型動(dòng)物的痛覺過敏，同時(shí)顯著改善其疼痛癥狀。GSK-3β與NP的相關(guān)性研究為深入探討NP發(fā)生機(jī)制、尋找新的治療靶點(diǎn)提供了思路和方向。

1 GSK-3的生物學(xué)特性

GSK-3于1980年由兔的骨骼肌中首次提取純化出來，是絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，屬于絲裂原活化蛋白(mitogen activated protein，MAP)激酶家族。GSK-3在哺乳動(dòng)物中有GSK-3α和GSK-3β 2種亞型，分別由3和19號(hào)染色體編碼，相對(duì)分子質(zhì)量為51 000和47 000，二者整體氨基酸序列同源性為85%，中央激酶區(qū)域同源性高達(dá)98%[6]。盡管有高度的相似性和功能重疊，但2種亞型不可相互替代，敲除GSK-3α基因的小鼠尚可存活，GSK-3β功能的喪失或突變對(duì)于胚胎或新生小鼠是致命的[7]。GSK-3廣泛分布于人體組織，在神經(jīng)系統(tǒng)中，GSK-3α主要分布于海馬、大腦皮層、紋狀體和小腦，GSK-3β在大腦所有部位均有分布，主要表達(dá)于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞[8]。盡管GSK-3α和GSK-3β均參與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)，但大多數(shù)研究集中于GSK-3β亞型[9]。

GSK-3活性受到精細(xì)調(diào)節(jié)，涉及磷酸化、亞細(xì)胞定位以及與GSK-3結(jié)合蛋白之間的相互作用，其中GSK-3磷酸化是研究最多的調(diào)節(jié)方式。GSK-3β的負(fù)性調(diào)節(jié)因子是第9位絲氨酸(Serine)，該位點(diǎn)磷酸化后GSK-3β活性受到抑制；其正性調(diào)節(jié)因子是第216位酪氨酸(Tyrosine)，該位點(diǎn)磷酸化后GSK-3β活性得到增強(qiáng)[10]。GSK-3也能夠使多種底物發(fā)生磷酸化，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞分裂起始因子等，在蛋白質(zhì)合成、信號(hào)傳遞、細(xì)胞增殖與分化、神經(jīng)功能和腫瘤形成等多種細(xì)胞生理活動(dòng)中扮演重要角色[11]。

GSK-3作為一種下游調(diào)節(jié)開關(guān)，決定著多種信號(hào)通路在接受不同信號(hào)刺激后的反應(yīng)和信息產(chǎn)出，其中經(jīng)典通路包括：①Wnt-β-連環(huán)蛋白(Wnt-β-catenin)信號(hào)通路。GSK-3β在Wnt信號(hào)通路扮演重要角色，參與組成泛素蛋白酶，分解β-catenin使其保持在較低水平；當(dāng)GSK-3β被抑制時(shí)，β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中堆積并進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。GSK-3β可以通過該通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和凋亡等過程，還在胚胎發(fā)育及成熟組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用，該通路異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)控和腫瘤的發(fā)生[11]。②磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidlylinositol 3-kinase，PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)-GSK-3β信號(hào)通路。GSK-3β是最早發(fā)現(xiàn)的AKT的直接底物，二者結(jié)合后GSK-3β失活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1激活，進(jìn)而影響核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和tau蛋白等下游底物的生物活性[12-13]。③猬因子(Hedgehog)信號(hào)通路。在胚胎發(fā)育過程中，Hedgehog和Wnt信號(hào)通路協(xié)同作用，指導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，GSK-3β參與Hedgehog信號(hào)通路主要是通過磷酸化GLI家族鋅指蛋白(GLI family zincnger，GLI)，降解GLI 1和GLI 2，還可以水解GLI3形成抑制因子，使GLI蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，激活Hedgehog信號(hào)靶基因的轉(zhuǎn)錄[14]。此外GSK-3β還可以通過調(diào)控微管動(dòng)力學(xué)參與神經(jīng)元的發(fā)育及軸突延長(zhǎng)等?？傊珿SK-3β是一種高度保守、多功能化的蛋白質(zhì)，是調(diào)控多種細(xì)胞過程所必需的。

2 GSK-3β參與炎癥反應(yīng)

GSK-3β參與20多種轉(zhuǎn)錄因子活性的調(diào)控，其中包括與炎癥有密切關(guān)聯(lián)的NF-κB、CREB和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)等。GSK-3β通過一系列生化反應(yīng)最終調(diào)控炎癥介質(zhì)的表達(dá)，使炎癥因子及趨化因子的生成增加，抗炎因子的生成減少。通路在調(diào)節(jié)宿主炎癥反應(yīng)過程發(fā)揮重要作用，炎癥反應(yīng)過程中，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)作用于Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)，激活PI3K，促進(jìn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白細(xì)胞介素12(interleukin-12，IL-12)等炎癥因子和介質(zhì)的產(chǎn)生，GSK-3β作為PI3K通路的下游激酶，可以選擇性地調(diào)節(jié)LPS對(duì)TLR的激活，參與促炎因子與抗炎因子的平衡調(diào)節(jié)。2005年，MARTIN等[15]首次證實(shí)上述論點(diǎn)，此后該作用在外周單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中得到證實(shí)[16]。研究者[15-17]還發(fā)現(xiàn)：在肝細(xì)胞中抑制GSK-3β，可以在不影響NF-κB的降解及核轉(zhuǎn)位的情況下抑制NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，從而大大減少TNF-α、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)等促炎因子的產(chǎn)生。在膿毒癥中，GSK-3β也 可以通過活化STAT3，刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，參與炎性損傷[18]。

白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)是一種主要的抗炎因子，可以抑制環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2, COX2)、IL-1β和白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)的表達(dá)，對(duì)于感染和炎癥的穩(wěn)態(tài)控制是必不可少的，而GSK-3β可以通過PI3K/AKT/GSK-3通路減少CREB核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制IL-10的表達(dá)[19]。在神經(jīng)源性炎癥中，星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的GSK-3β被證實(shí)可以促進(jìn)多種趨化因子的產(chǎn)生[20]。急性或慢性束縛應(yīng)激研究[21]顯示：嚙齒動(dòng)物額葉皮層Toll樣受體4(Toll-like receptors-4，TLR4 )mRNA表達(dá)水平升高，進(jìn)而使趨化因子CCL3、CCL4和CCL5的表達(dá)水平較正常增加20%以上，同時(shí)誘發(fā)TLR4信號(hào)下游的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，而這一過程同樣離不開GSK-3β的活化。

前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)同樣參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，一方面其可以抑制促炎因子(TNF-α和IL-6)及趨化因子(CCL3和CCL4)等的產(chǎn)生，另一方面可以促進(jìn)抗炎因子IL-10的合成，此外還可以影響T細(xì)胞向輔助型T淋巴細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)的分化，而應(yīng)用GSK-3抑制劑可以促進(jìn)PGE2的產(chǎn)生[22-23]。在體外實(shí)驗(yàn)中，GSK-3β抑制劑可以使IL-6和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生減少70%和80%，并上調(diào)CD116(小膠質(zhì)細(xì)胞活化的一種標(biāo)志物)和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)，GSK-3β可以選擇性地促進(jìn)LPS刺激后的iNOS表達(dá)，使NO生成增加[20，24]。GSK-3β還可以通過對(duì)IFN-γ的下游信號(hào)通路兩面神激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT)進(jìn)行調(diào)控，參與IFN-γ對(duì)炎癥調(diào)控的協(xié)同作用。

3 GSK-3β參與NP的病理過程

近年研究[9]表明：GSK-3β能夠介導(dǎo)炎癥通路并參與痛覺調(diào)制，抑制GSK-3β活性有利于減輕炎癥和緩解疼痛。部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(partial sciatic nerve ligation, pSNL)誘導(dǎo)的NP動(dòng)物模型中，在第2～10 天觀察到模型大鼠產(chǎn)生熱痛覺過敏，第6～10天產(chǎn)生機(jī)械痛覺過敏，GSK-3β的活性測(cè)定顯示其在第10天明顯升高，應(yīng)用GSK-3β抑制劑處理后第8～10天大鼠熱痛覺過敏得到改善，第6～10天機(jī)械痛覺過敏也相應(yīng)減輕，該實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)GSK-3β可以激活脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞參與熱痛覺過敏和機(jī)械性異常疼痛[25]。短暫的瑞芬太尼接觸可以提高疼痛敏感性，采用瑞芬太尼誘導(dǎo)的大鼠切口痛覺過敏模型，于給藥前1 d和給藥后2 h、6 h、1 d、2 d、3 d、5 d和7 d進(jìn)行機(jī)械和熱痛實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)脊髓后角α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3 -hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor,AMPAR)亞基(glur1和glur2)轉(zhuǎn)運(yùn)、AMPAR磷酸化狀態(tài)和GSK-3β活性，并采用全細(xì)胞膜片鉗記錄分析了GSK-3β抑制對(duì)脊髓背角AMPAR誘導(dǎo)電流的影響，結(jié)果表明：GSK-3β調(diào)節(jié)脊髓背角AMPAR的表達(dá)，抑制GSK-3β的活性可以明顯減輕芬太尼引起的痛覺過敏[26]。在慢性坐骨神經(jīng)壓迫損傷(CCI)大鼠模型[27]中，磷酸化GSK-3β(pGSK-3β)(Tyr216)有長(zhǎng)期增強(qiáng)趨勢(shì)，pGSK-3β(Ser9)降低，而GSK-3β蛋白水平幾乎不變，這是由于CCI模型大鼠脊髓中C-X-C族趨化因子5/C-X-C族趨化因子受體2(C-X-C motif chemokine 5/C-X-C chemokine receptor 2, CXCL5/CXCR2)上調(diào)并活化GSK-3β所致；鞘內(nèi)CXCL5的釋放可呈劑量依賴性地引起和維持高痛覺，而應(yīng)用GSK-3β抑制劑可以預(yù)防該情況的發(fā)生。在瑞芬太尼誘導(dǎo)的NP小鼠模型中，GSK-3β mRNA和蛋白表達(dá)水平增加，pGSK-3β(Ser9)表達(dá)水平明顯降低[28]。

紫杉醇為常用的癌癥化療一線藥物，但長(zhǎng)期使用往往引起感覺障礙及神經(jīng)病理性疼痛。研究[28-29]顯示：大鼠注射紫杉醇后的第10和20天，模型大鼠脊髓背角GSK-3β的活性增加，蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)則在相同區(qū)域和時(shí)間點(diǎn)的活性降低，同時(shí)伴隨脊髓背角膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和IL-1β蛋白表達(dá)水平升高，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1(glutamate transporter-1，GLT-1)蛋白表達(dá)水平下調(diào)；當(dāng)大鼠預(yù)先接受鋰(GSK-3β抑制劑)治療時(shí)，以上生物標(biāo)志物的變化基本被阻止，并且在第1次紫杉醇注射后的第11天逆轉(zhuǎn)機(jī)械和熱性異常疼痛，與此同時(shí)，GSK-3β活性增加、脊髓背角AKT和mTOR活性的降低也均被逆轉(zhuǎn)，GLT-1、GFAP和IL-1β的蛋白表達(dá)隨之改變，證明抑制脊髓GSK-3β活性是減輕紫杉醇誘導(dǎo)的NP的關(guān)鍵機(jī)制，同時(shí)也是改善脊髓GLT-1表達(dá)及抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化和IL-1β過量產(chǎn)生的有效方法。MARTINS等[30]應(yīng)用醋酸和甲醛誘導(dǎo)小鼠傷害性感受，結(jié)果顯示：GSK-3β抑制劑AR-A014418和NP031115均可以衰減模型小鼠的痛覺反應(yīng)，提示GSK-3β參與痛覺調(diào)制，GSK-3β抑制劑具有鎮(zhèn)痛作用。另有研究[31]顯示：腹腔注射AR-A014418能夠明顯改善坐骨神經(jīng)損傷模型小鼠的機(jī)械性痛覺過敏，其機(jī)制與調(diào)節(jié)血清素和兒茶酚胺途徑、抑制促炎因子釋放有關(guān)。GSK-3β能夠調(diào)控CREB和NF-κB的核轉(zhuǎn)位，從而調(diào)節(jié)促炎因子(TNF-α、IL-1β及IL-6)和抗炎因子(IL-10)的平衡，在疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用[15]。

4 GSK-3β參與NP的機(jī)制

NP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括中樞敏化、周圍敏化、膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)等[32-33]。中樞敏化被認(rèn)為是NP發(fā)生發(fā)展最基本也是最關(guān)鍵的機(jī)制，可以導(dǎo)致痛覺感受神經(jīng)元突觸傳遞增強(qiáng)和興奮性異常升高，使神經(jīng)元自發(fā)性放電增多、感受域擴(kuò)大，外界刺激閾值降低、閾上刺激反應(yīng)增強(qiáng)，放大疼痛信號(hào)的傳遞。周圍敏化指的是長(zhǎng)期慢性損傷導(dǎo)致周圍神經(jīng)放電、傳導(dǎo)和神經(jīng)遞質(zhì)改變以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使得外周神經(jīng)對(duì)疼痛刺激感覺過敏，并將信號(hào)上傳至中樞，其中神經(jīng)炎癥是外周敏化形成的關(guān)鍵。

膠質(zhì)細(xì)胞(星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)作為神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞，其生物活性的激活以及隨后釋放的促炎細(xì)胞因子在NP的發(fā)生和維持過程中同樣具有關(guān)鍵作用[34]，在幾乎所有的NP動(dòng)物模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均被激活[35]。正常大鼠鞘內(nèi)注射IL-1β和TNF-α可增強(qiáng)背角神經(jīng)元的急性反應(yīng)和終末活動(dòng)，以及機(jī)械性痛覺異常和痛覺過敏[36]。抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，可以減少體內(nèi)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)損傷引起的痛覺過敏；同樣，用IL-1β、IL-6和TNF-α拮抗劑治療可降低炎癥、神經(jīng)損傷和嗎啡耐受引起的超敏反應(yīng)[37]。除了釋放促炎細(xì)胞因子外，研究者[38]還發(fā)現(xiàn)：星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活與膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate transporter，GLT)的功能障礙有關(guān)。脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞GLT蛋白的下調(diào)有助于多種病理性疼痛的發(fā)生，包括神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)性疼痛、化療和嗎啡耐受[39]。

研究[16,25,40-41]表明：GSK-3β可以通過促進(jìn)外周敏化、中樞敏化和膠質(zhì)細(xì)胞活化等多種機(jī)制參與NP的發(fā)生發(fā)展。GSK-3β能夠激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放促炎因子(TNF-α、IL-6和IL-1β等)、趨化因子及其他炎癥相關(guān)介質(zhì)[16]，上述介質(zhì)直接或間接作用于外周傷害性感受神經(jīng)元，通過上調(diào)傳導(dǎo)神經(jīng)元的興奮性、改變離子通道，或者直接引起神經(jīng)元痛覺過敏，導(dǎo)致外周敏化[40]。研究[25]顯示：GSK-3β可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移以及產(chǎn)生炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥引起的神經(jīng)毒性，應(yīng)用GSK-3β抑制劑可以減少小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和促炎反應(yīng)。應(yīng)用GSK-3β抑制劑還可以減少星型膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物GFAP的表達(dá)，提示GSK-3β也參與了星型膠質(zhì)細(xì)胞的活化[41]。

脊髓谷氨酸受體的過度激活是脊髓背角神經(jīng)元異?；顒?dòng)主要原因，其主要受3個(gè)因素的影響：突觸釋放谷氨酸的量、GLT清除谷氨酸的速率和突觸后谷氨酸受體的活性。而GLT-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，GSK-3活性增強(qiáng)使得GLT-1下調(diào)，谷氨酸堆積，誘導(dǎo)機(jī)械痛和熱痛覺；也可以增加谷氨酸的再攝取進(jìn)而增加谷氨酸的釋放量，由此產(chǎn)生中樞敏化[25]。N-甲基-D-天冬氨酸(n-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體在突觸可塑性和慢性疼痛形成中起重要作用[42]。GSK-3β可以促使NMDA受體中的NR1和NR2B亞基從細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)移增加，加強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，NMDA轉(zhuǎn)導(dǎo)活性增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子數(shù)量增加，微小興奮性突觸后電流(miniature excitatory postsynaptic current，mEPSC)的幅度及頻率增加，神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)中樞敏化[13]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，痛覺傳導(dǎo)系統(tǒng)的興奮和抑制一直保持著平衡，除了傳導(dǎo)神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)可以導(dǎo)致中樞敏化外，抑制作用的減弱同樣也會(huì)引起中樞敏化。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由抑制性神經(jīng)元釋放，通過作用位于痛覺傳導(dǎo)纖維的受體參與疼痛抑制。機(jī)體通過谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)合成GABA，而GSK-3β可以抑制谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使得神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸攝取不足，導(dǎo)致GABA能神經(jīng)突觸強(qiáng)度降低而使其抑制作用下降，非傷害性刺激即可引起機(jī)體產(chǎn)生疼痛，誘發(fā)中樞敏化[43]。

5 展 望

神經(jīng)炎癥是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同病理生理特征，如阿爾茨海默病、艾滋病伴發(fā)的癡呆、多發(fā)性硬化和精神分裂癥等，GSK-3活性改變或調(diào)節(jié)異常在其發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，抑制GSK-3β活性的藥物可以改善上述疾病的癥狀[44-45]。GSK-3β與疼痛的關(guān)系是近年來研究的一個(gè)新的熱點(diǎn)，越來越多的研究證明GSK-3β與NP有著密切的聯(lián)系。GSK-3β通過介導(dǎo)炎癥通路、膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)遞質(zhì)改變等參與NP發(fā)生的神經(jīng)敏化。GSK-3β抑制劑對(duì)不同NP動(dòng)物模型的熱痛覺過敏和機(jī)械性異常疼痛等均有明顯的改善作用，提示GSK-3β及其相關(guān)通路是NP發(fā)生和維持的關(guān)鍵步驟，未來需要進(jìn)一步研究調(diào)節(jié)GSK-3β活性的上游通路和GSK-3β影響脊髓感覺調(diào)控的下游信號(hào)通路，為探討NP的發(fā)病機(jī)制和鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)提供新的思路。