放化療聯(lián)合局部切除在直腸癌器官保留中的應用：GRECCAR2隨機對照試驗的5年結(jié)果

評論者：佟偉華（吉林大學第一醫(yī)院胃結(jié)直腸肛門外科，吉林長春，130021；E-mail：tongwh@jlu.edu.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.03.031

［文獻來源］RULLIER E,VENDRELY V,ASSELINEAU J,et al.Organ preservation with chemoradiotherapy plus local excision for rectal cancer:5-year results of the GRECCAR2 randomised trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2020,5(5):465-474.

背景：GRECCAR2是第一個對低位直腸癌局部切除（local ex?cision，LE）和全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）進行比較的多中心隨機試驗。3年的隨訪發(fā)現(xiàn)了可喜的腫瘤學結(jié)果，但仍需要更長時間的隨訪來證實。在這項研究中，我們的目標是報告5年的腫瘤學結(jié)果，包括局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移性疾病和生存率。

方法：納入18歲及以上的T2～3期低位直腸癌患者進行分析，其中腫瘤最大直徑為4 cm，放化療后殘留腫瘤直徑小于放化療前，術(shù)前將患者隨機分為LE組和TME組。區(qū)組隨機（blocks of Size=8），未分層。在局部切除組若出現(xiàn)ypT2～3，則進行全直腸系膜切除術(shù)。本研究的主要目標是評估GREC?CAR2的次要終點：局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移性疾病、無病生存率、總生存率和癌癥特異性死亡率的5年腫瘤學結(jié)果。我們使用Ka?plan-Meier曲線和Cox風險模型來估計和比較改良意向治療和原始治療患者的復發(fā)率和生存率。這項試驗在ClinicalTrials.gov注冊，編號為NCT00427375。

結(jié)果：在2007年3月1日至2012年9月24日，148例臨床反應良好的患者被隨機分配入組，3例患者在隨機分組后被排除（分別因為轉(zhuǎn)移、腫瘤距離肛緣大于8 cm和撤回知情同意書），剩下145例進行分析，其中LE組74例，TME組71例。LE組平均隨訪60個月（IQR58～60），TME組平均隨訪60個月（IQR57～60）。兩組共有23例患者死亡，5例患者失訪。在LE組中，26例ypT2～3患者行TME。在改良意向治療患者的分析中，LE組和TME組在5年局部復發(fā)率分別為7%（95%CI：3%～16%）與7%（95%CI：3%～16%），P=0.60；轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)生率分別為18%（95%CI：11%～30%）與19%（95%CI：11%～31%），P=0.73；總生存率分別為84%（95%CI：73%～91%）與82%（95%CI：71%～90%），P=0.85；無病生存率分別為70%（95%CI：58%～79%）與72%（95%CI：60%～82%），P=0.68；癌癥特異性死亡率分別為7%（95%CI：3%～17%）與10%（95%CI：5%～20%），P=0.53。結(jié)論：這項多中心隨機試驗的5年結(jié)果支持了3年結(jié)果，沒有證據(jù)表明LE和TME在腫瘤學結(jié)果上存在差異。對放化療后臨床反應較好的、腫瘤直徑較小的T2～3期低位直腸癌患者可以建議局部切除。

【評論】關(guān)于低位直腸癌患者的器官保留問題是近年討論熱點，包括“觀察等待（watch and wait，W&W）”和“局部切除（local excision，LE）”策略。W&W策略在隨訪過程中有20%左右的局部再生率[1]，對于放化療后行LE有兩種觀點：一種認為局部切除腫瘤退縮后的瘢痕組織可以降低腫瘤局部復發(fā)；另一種認為局部切除后若有不良病理因素，LE會對后續(xù)追加TME造成困擾。GRECCAR2研究的結(jié)果提示了對于放化療反應良好的低位直腸癌患者施行局部切除術(shù)的腫瘤學結(jié)果與TME手術(shù)組相當，為器官保留策略提供了新證據(jù)。

放療可引起低位直腸前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS） 等情況[2]。雖然 GREC?CAR2臨床試驗中采用了局部切除技術(shù)，但局部切除如經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsur?gery，TEM）也可以造成對肛門括約肌的損傷，導致術(shù)后LARS發(fā)生率增加[3]，相對于低位前切除和ISR等超低位保留肛門手術(shù)而言，LARS發(fā)生率并不高，能夠達到保留直腸功能的目的。該研究提示CRT后行局部切除可以為局部病灶是否達到病理完全緩解（patho?logic complete response，pCR）提供病理學證據(jù)。GRECCAR2試驗對一部分cCR患者采取了局部切除而非W&W的策略，在一定程度上解決了病理學上對緩解程度的評估的難題，為繼續(xù)觀察提供依據(jù)，不再因W&W過程中因為內(nèi)鏡等取材不良而造成假陰性結(jié)果有所顧慮。而對于病理學緩解不佳的 患者可以進一步行TME手術(shù)，彌補前期治療的不足。

2020 年 ASCO會議 RAPIDO[4]、PRODIGE23[5]研究報道局部進展期直腸癌的全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）治療可使pCR率明顯改善。未來可開展TNT模式后的W&W策略，對于部分病理學緩解不佳或者不明確者可以考慮行局部切除，避免存在假陰性可能的療效評估而造成治療不足。