結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

袁幸，韋青，應(yīng)杰兒

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大最常見的惡性腫瘤[1]。在中國(guó)，因結(jié)直腸癌導(dǎo)致的死亡位居惡性腫瘤第五位[2]。此外，30%～40%的結(jié)直腸癌患者在根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)[3]。肝、肺是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見的轉(zhuǎn)移部位，國(guó)外研究數(shù)據(jù)顯示[4]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第二大常見部位是肺，僅次于肝，可見于5%～15%的患者。國(guó)內(nèi)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，肺轉(zhuǎn)移占所有結(jié)直腸癌患者的32.9%，其中初發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者占比可達(dá)24.5%[5]。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的診治應(yīng)引起我們的廣泛關(guān)注。

1 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)基礎(chǔ)

因大部分腸系膜靜脈血流回流至門脈系統(tǒng)，所以結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移好發(fā)部位首先是肝臟，其次是肺、骨等。而直腸靜脈叢由直腸上靜脈和直腸下靜脈組成，直腸上靜脈經(jīng)腸系膜下靜脈回流入門靜脈。直腸下靜脈通過(guò)髂內(nèi)靜脈回流至下腔靜脈，故遠(yuǎn)端直腸腫瘤可以初起就轉(zhuǎn)移至肺，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，中下段直腸癌明顯高于上段直腸癌[6-10]。

2 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療

2.1 手術(shù)

2.1.1 手術(shù)適應(yīng)證 1965年，Thomford及其同事[11]發(fā)表第一個(gè)大樣本量的評(píng)估肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者存活情況的報(bào)道，205例患者進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)，總體5年生存率為30.3%，與原發(fā)性肺癌手術(shù)切除結(jié)果類似。Thomford 等提出了肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的適用標(biāo)準(zhǔn)，具體為：（1）患者可耐受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；（2）原發(fā)腫瘤可控或被徹底切除；（3）無(wú)其他肺外轉(zhuǎn)移，或者如果有，則可以通過(guò)手術(shù)或其他治療方式進(jìn)行控制；（4）肺轉(zhuǎn)移灶可完全切除。對(duì)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者，外科手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶被認(rèn)為是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療 方 法。NCCN （National Comprehensive Cancer Network）指南[12]提出結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移可切除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）需要根據(jù)腫瘤的解剖部位和范圍進(jìn)行完整切除，肺轉(zhuǎn)移切除后需保持足夠的功能；（2）原發(fā)病灶需達(dá)到根治性R0切除；（3）肺外可切除病灶并不影響肺轉(zhuǎn)移瘤的切除；（4）某些患者可考慮多次切除。

2.1.2 肺轉(zhuǎn)移切除手術(shù)方式 通常，肺轉(zhuǎn)移瘤切除需盡可能多保留健康肺組織。對(duì)于位于肺周圍的結(jié)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)的切除方法為楔形切除。如果肺內(nèi)有多個(gè)轉(zhuǎn)移灶，可能需要進(jìn)行節(jié)段切除或肺葉切除。如果是中心型肺轉(zhuǎn)移灶，需行擴(kuò)大切除甚至是全肺切除術(shù)[13]。臨床上，肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)有多種入路方式，主要包括胸骨正中切開、貝殼式切口、側(cè)切口（保留肌肉的前外側(cè)及后外側(cè)切口）、擴(kuò)大胸廓切開術(shù)、胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）等[14]。胸腔鏡手術(shù)與開胸手術(shù)相比，有很多優(yōu)點(diǎn)，包括減輕疼痛、改善肺功能、縮短住院時(shí)間和降低胸部感染的風(fēng)險(xiǎn)等[15]。但也有一些缺點(diǎn)，有相關(guān)研究報(bào)道指出雖然胸腔鏡手術(shù)侵入性較小，但較小的轉(zhuǎn)移瘤不易發(fā)現(xiàn)，Cerfolio 等[16]的研究顯示原本57 例擬行胸腔鏡手術(shù)的肺轉(zhuǎn)移瘤患者后轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)，21 例（37%）的患者通過(guò)雙手觸診發(fā)現(xiàn)之前未經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的肺小結(jié)節(jié)，其中有10 例（18%）患者肺小結(jié)節(jié)證實(shí)為惡性。同時(shí)由于胸腔鏡手術(shù)花費(fèi)較高，在美國(guó)只有15%到30%的肺葉切除使用VATS方法進(jìn)行[17]。加拿大東部大腸癌協(xié)會(huì)制定的指南認(rèn)為，胸腔鏡楔形切除或肺葉切除是單側(cè)3個(gè)或3個(gè)以下肺部病變的理想手術(shù)方式[18]，而德國(guó)胸外科教育學(xué)會(huì)更多宣傳開放式轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)[13]。

2.1.3 肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)預(yù)后 在美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的早期研究中，他們回顧了144例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，報(bào)告5 年和10 年生存率分別為40%和30%，僅接受化療的患者無(wú)法存活超過(guò)24個(gè)月[19]。Pfannschmidt等[20]對(duì)20篇結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移研究進(jìn)行分析，報(bào)道了1 684例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)切除預(yù)后，其5年生存率從41%到56%（中位數(shù)為48%）不等，認(rèn)為可通過(guò)手術(shù)方式延長(zhǎng)結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的生存期。同時(shí)，該研究表明，胸腔淋巴結(jié)受累已被確定為生存的陰性指標(biāo)。即使進(jìn)行系統(tǒng)的縱隔和肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)，縱隔淋巴結(jié)受累患者的中位生存期僅為20.6 個(gè)月，肺門淋巴結(jié)受累的患者的中位生存期僅為32.7 個(gè)月，而無(wú)淋巴結(jié)受累的患者為63.9個(gè)月[21]。國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤登記處資料顯示，645例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病例的5年和10年總生存率分別為37%和22%，短于36 個(gè)月的無(wú)瘤間期和多處轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是對(duì)生存有重大影響和負(fù)面影響的因素[22]。

在一些回顧性研究中，報(bào)道結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移根治性切除術(shù)后5年生存率為30%～60%，在有良好預(yù)后因素的患者中可達(dá)到70%以上[23-26]。影響肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后預(yù)后的因素有很多，研究[27]表明，具有下述因素的患者預(yù)后較差：術(shù)前癌胚抗原水平高（術(shù)前癌胚抗原＞5 ng/mL，生存較差）、肺門/縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶直徑較大、無(wú)瘤間期較短、原發(fā)灶分期晚等。

總體而言，大多數(shù)關(guān)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的研究都是回顧性的，病例數(shù)相對(duì)較少，因此，需要大宗臨床研究進(jìn)一步探索。

2.2 化療

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療需要手術(shù)和化療相結(jié)合的方式，在實(shí)際情況中，由于各種原因的存在，使得大部分患者不適宜手術(shù)?；熞话惴譃榭汕谐无D(zhuǎn)移的化療和不可切除肺轉(zhuǎn)移的化療。

2.2.1 可切除肺轉(zhuǎn)移的化療 目前可切除的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的化療包括術(shù)前化療和術(shù)后輔助化療。來(lái)自米蘭Lorenzo Spaggiari 和Giulia Veronesi 等[28]所在的研究小組報(bào)告了199例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者中的65 例轉(zhuǎn)移灶切除并進(jìn)行了化學(xué)治療，轉(zhuǎn)移灶切除后接受輔助化療組的5年生存率為45%，而新輔助組為25%，二者均接受的5 年生存率為29%。迄今為止，尚沒有結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前治療大宗臨床研究數(shù)據(jù)報(bào)道，其對(duì)預(yù)后的改善尚不明確。NCCN 指南指出，對(duì)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者可考慮行輔助化療。在Park等[29]的研究中，176例患者在肺轉(zhuǎn)移瘤切除后接受了輔助化療，輔助化療組較單純手術(shù)組DFS顯示出較長(zhǎng)的趨勢(shì)，但P值略高于統(tǒng)計(jì)學(xué)差異閾值（32.7 個(gè)月vs.11.2 個(gè)月，P=0.076），在OS 方面兩者結(jié)果相似，輔助化療組沒有明顯獲益（89.6 個(gè)月vs.86.8 個(gè)月，P=0.833）。該研究亞組分析顯示，在異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移患者中，151 例（78.6%）接受了輔助化療，與僅手術(shù)患者相比，患者的DFS 明顯延長(zhǎng)（37.6 個(gè)月vs.11.7 個(gè)月，P=0.037）。需要補(bǔ)充說(shuō)明的是，該研究使用了3種類型輔助化療方案：（1）氟尿嘧啶單藥治療，例如靜脈內(nèi)5-氟尿嘧啶（5-FU），替吉奧或卡培他濱；（2） 靜脈內(nèi)5-FU 加草酸鉑（FOLFOX 方案）；（3）靜脈內(nèi)5-FU 聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI方案）。

2.2.2 不可切除的肺轉(zhuǎn)移的化療 對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療，可以應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療使不可切除肺轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除。但轉(zhuǎn)化治療成功率低，若無(wú)轉(zhuǎn)化治療機(jī)會(huì)，一般按照晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行處理，通常采用氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼和其他分子靶向藥物及免疫治療藥物等制定治療方案。

2.3 其他局部處理手段

可切除轉(zhuǎn)移性疾病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)切除，如果切除不可行，可考慮非手術(shù)局部治療，主要包括影像引導(dǎo)下的射頻消融治療和立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。2018版結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)指出，對(duì)于單發(fā)肺轉(zhuǎn)移病灶：若位于外帶，首先考慮射頻消融治療；若位于中帶，射頻消融治療和放療均可考慮；若位于內(nèi)帶或靠近血管，首先考慮放療。對(duì)于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移，則可根據(jù)MDT 討論后的結(jié)果決定相應(yīng)的治療方案[27]。

2.3.1 射頻消融 射頻消融的目的是在圖像引導(dǎo)下施加熱能來(lái)破壞腫瘤沉積物。與其他器官相比，肺部存在器官特異性差異，有利于射頻消融。相同的能量會(huì)導(dǎo)致肺的消融體積更大，這是由于腫瘤周圍肺組織提供的隔熱和低電導(dǎo)率所致[30]，關(guān)于肺射頻消融術(shù)的研究在2000 年已有報(bào)道[31]。對(duì)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病灶而言，單側(cè)肺病灶數(shù)量≤3個(gè)（雙側(cè)肺病灶數(shù)量≤5個(gè)），適用于射頻消融治療[27]。

2.3.2 放療 肺轉(zhuǎn)移病灶放療是針對(duì)肺轉(zhuǎn)移病灶有效的局部治療方式，立體定向體部放療SBRT為高精度、高劑量、少分次的外放療。Pasqualetti 等[32]的研究顯示，33 名結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者接受SBRT 治療，中位PFS為13.4個(gè)月，證實(shí)SBRT作為一種局部治療手段在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用的可行性。

3 肺轉(zhuǎn)移分子分型檢測(cè)

對(duì)結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移分子分型的檢測(cè)有助于制定個(gè)體化治療方案及預(yù)后判斷，Kim 等[33]的研究表明，在結(jié)直腸癌患者中，KRAS基因突變高表達(dá)者易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。El-Deiry 等[34]的研究表明，與原發(fā)灶相比，肺轉(zhuǎn)移瘤中Her2 蛋白表達(dá)更高。因此，我們?cè)趯?duì)肺轉(zhuǎn)移患者予以靶向藥物治療時(shí)，需要充分考慮、謹(jǐn)慎選擇藥物。

4 小結(jié)與展望

既往國(guó)內(nèi)外研究更多關(guān)注于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面，近幾年來(lái)，隨著結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸增高，對(duì)肺轉(zhuǎn)移的關(guān)注度也不斷提升。對(duì)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移灶，目前多參照結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方案，手術(shù)、化療、放療及射頻消融等的干預(yù)效果已有相關(guān)的報(bào)道，但未來(lái)需要更多大宗的臨床研究進(jìn)一步探討，以期提供更多的有力證據(jù)，為臨床診療提供指導(dǎo)與參考。此外，我們將來(lái)需要探索的方向還應(yīng)涵蓋個(gè)體化干預(yù)方面，包括如何通過(guò)基因檢測(cè)篩選更易于發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者，以及結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療優(yōu)化等。