睡眠呼吸障礙與自發(fā)性早產(chǎn)的巢式病例對照研究

李妍，張華，馬秀華

早產(chǎn)是導致全球圍生兒死亡率和長期發(fā)病率增加的主要原因之一，是一個重要的公共衛(wèi)生問題[1-3]。盡管近十幾年來已經(jīng)進行了大量的有關早產(chǎn)預防及管理的研究，但是全球范圍內(nèi)的早產(chǎn)率仍呈上升趨勢[4]。降低早產(chǎn)率仍然是一個挑戰(zhàn)，因為70%的早產(chǎn)屬于自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth），大約有一半早產(chǎn)的病因尚不清楚[5]。因此，需要重點研究可能引起自發(fā)性早產(chǎn)的相關危險因素。

睡眠呼吸障礙是一組在睡眠過程中以通氣異常為特征的疾病，包括打鼾、日間嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnoea，OSA）等，在妊娠期女性中普遍存在[6]。高達76%的孕婦抱怨睡眠質(zhì)量不好，49%的孕婦存在過度日間嗜睡，38%的孕婦夜間睡眠不足[7-8]。這些癥狀明顯困擾妊娠晚期的婦女，但很少有研究分析其與早產(chǎn)的關系，而且有限的結果尚存在爭議[9-12]。睡眠呼吸障礙可能是一個新的可識別和修改的因素，本文探討妊娠晚期睡眠呼吸障礙是否為自發(fā)性早產(chǎn)的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 巢式病例對照研究，研究人群來自睡眠呼吸障礙相關的隊列研究，在本研究納入2018年10月—2019年5月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院（我院）住院的453例孕婦為研究對象。納入標準：孕周≥28周，年齡＞18歲，單胎妊娠。排除標準：治療性早產(chǎn)，患有糖尿病、高血壓、甲狀腺功能減退癥等妊娠期合并癥或并發(fā)癥，既往或現(xiàn)在患有睡眠或精神疾病，需輪換夜班工作，不愿意參加本研究等。本研究通過了我院倫理委員會的批準（倫理審查號：20190522&24LLKYLX-1-21）。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 根據(jù)電子病歷登記的信息及詢問病史收集孕婦的相關資料，包括孕婦的年齡、受教育程度、孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕周、孕次、產(chǎn)次、早產(chǎn)史、孕前打鼾情況、孕前及孕期有無合并癥及并發(fā)癥等。每位孕婦均由一名經(jīng)過本研究培訓合格的醫(yī)生查閱電子病歷及詢問病史，確定符合納入標準后，將其基本信息記錄在電腦數(shù)據(jù)庫中，繼續(xù)指導填寫匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、艾普沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）、柏林問卷（Berlin Questionnaire，BQ）。分娩后，由原負責篩選及問卷填寫的醫(yī)生再次審查參與者的電子醫(yī)療記錄、核對上述基本信息、核對分娩孕周、計算問卷分數(shù)。依據(jù)我國早產(chǎn)臨床診斷與治療指南[13]最終確診自發(fā)性早產(chǎn)的孕婦，并將參與者分為自發(fā)性早產(chǎn)組（46例）及足月產(chǎn)組（407例）。

1.2.2 睡眠呼吸障礙評定工具 PSQI用于測量最近1個月的睡眠質(zhì)量，以及區(qū)分好與差的睡眠質(zhì)量者[14]。其包括19項問題歸納為7個睡眠組成部分：①主觀睡眠質(zhì)量（1項）；②睡眠潛伏期（2項）；③夜間睡眠時間（1項）；④睡眠效率（3項）；⑤睡眠障礙（9項）；⑥使用睡眠藥物（1項）；⑦日間功能障礙（2項）。每個組成成分的得分是0~3分，其中3分表示最大的功能障礙。睡眠成分評分相加得出0～21分的總分，總分越高，說明睡眠質(zhì)量越差。PSQI總分＞5分定義為差的睡眠質(zhì)量，其敏感度為89.6%，特異度為86.5%，內(nèi)部一致性Cronbach’s a為0.83[14]，已驗證PSQI作為評估圍生期睡眠質(zhì)量的可靠性，支持其在妊娠期的應用[15-16]。

ESS用于評估最近一段時間的嗜睡程度[17]。對8種不同的日常生活場景“打瞌睡”或“睡著”的可能性進行評分，如“坐著看書”或“看電視”時，“打盹或睡著”的可能性有多大。ESS要求孕婦“試著找出她們會怎么做”。即使孕婦最近沒有做過這些事情也試圖弄清楚它們會“如何影響了你”進行評分。評分包括0分=從不打瞌睡，1分=打瞌睡的可能性很小，2分=打瞌睡的可能性適中，3分=打瞌睡的概率高。ESS總的評分范圍為0～24分，分數(shù)越高表示白天嗜睡越嚴重，ESS總分＞10分被定義為過度日間嗜睡。ESS具有很高的內(nèi)部一致性Cronbach’s a為0.88[18]，目前的研究已經(jīng)驗證ESS適用于評估產(chǎn)科人群的日間嗜睡[19]。

BQ于1999年開發(fā)，以確定睡眠呼吸暫停的風險程度。本問卷包含以下3個部分共10個項目：第一部分打鼾的嚴重程度（第1～5項）；第二部分日間嗜睡或疲勞（第6～9項）；第三部分高血壓或肥胖（第10項）。3個部分中有≥2個部分得分是陽性的患者屬于睡眠呼吸暫停的高風險[20]。

1.2.3 自發(fā)性早產(chǎn)的診斷 自發(fā)性早產(chǎn)的診斷依據(jù)我國早產(chǎn)臨床診斷與治療指南，定義為達到28孕周但不足37孕周自發(fā)分娩者，包括早產(chǎn)胎膜早破或?qū)m頸過早擴張性早產(chǎn)[13]。孕周的核對是以末次月經(jīng)和超聲檢查為依據(jù)。當末次月經(jīng)與超聲推算孕周在孕早期相差大于7 d或孕中期相差大于10～14 d時，以超聲預算的孕周為準[21]。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0進行統(tǒng)計分析。定量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間統(tǒng)計檢驗采用兩獨立樣本均數(shù)的t檢驗；定性資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。使用Logistic回歸模型分析多變量與自發(fā)性早產(chǎn)的關系，以足月產(chǎn)組孕婦作參照，需要校正的混雜因素為包括阻塞性睡眠呼吸暫停高風險（BQ陽性）、過度日間嗜睡（ESS總分＞10分）、睡眠質(zhì)量（PSQI總分）、孕婦的年齡、孕前BMI、就寢時間、夜間睡眠時間、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、早產(chǎn)史以及受教育程度等[22]。將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量進一步納入多因素Logistic回歸模型中分析，對多因素分析中危險因素計算特異危險度百分比（AR%），計算公式為：AR%=（OR-1）/OR×100%，所有假設檢驗以雙側 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組孕婦一般情況比較 自發(fā)性早產(chǎn)組孕婦的年齡、孕前BMI、既往流產(chǎn)次數(shù)及早產(chǎn)史均高于足月分娩組，受教育程度低于足月分娩組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。2組孕婦產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.714，P=0.398）。見表 1。

2.2 2組孕婦睡眠呼吸障礙結果比較 自發(fā)性早產(chǎn)組PSQI總分和BQ陽性率高于足月分娩組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。但是2組孕婦PSQI總分＞5分率、ESS總分、就寢時間、夜間睡眠時間和孕前打鼾狀況比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 睡眠呼吸障礙及相關危險因素與自發(fā)性早產(chǎn)的關系 以孕婦的年齡、孕前BMI、受教育程度、流產(chǎn)次數(shù)、早產(chǎn)史、PSQI總分以及BQ陽性為自變量進行二元Logistic回歸分析，孕婦高齡、孕前高BMI、高PSQI總分和BQ陽性是自發(fā)性早產(chǎn)的獨立危險因素，隨著孕婦的年齡、孕前BMI、PSQI總分的增加，發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的風險增高。尤其是BQ陽性孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的風險約是BQ陰性孕婦的2.61倍（OR=2.61，95%CI：1.21～5.64，P=0.015），見表 3。

3 討論

3.1 妊娠期睡眠呼吸障礙與自發(fā)性早產(chǎn)的關系 睡眠呼吸障礙在妊娠期普遍存在，隨著妊娠的進展包括妊娠期雌孕激素水平的增高、體質(zhì)量的增加、膈肌的抬高、循環(huán)血容量的增加、上氣道狹窄等改變，使妊娠晚期孕婦受到更多的不利影響[23]。本研究證明在校正可能影響自發(fā)性早產(chǎn)的混雜因素前后，高齡、孕前高BMI、睡眠質(zhì)量差以及存在OSA等因素是自發(fā)性早產(chǎn)的獨立危險因素，尤其是通過BQ篩查出有OSA高風險的孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的可能性約是OSA低風險孕婦的2.61倍。最近的兩項大樣本回顧性研究支持本研究的發(fā)現(xiàn)，這兩項研究均通過查詢住院電子病歷數(shù)據(jù)庫的疾病編碼分析OSA與不良妊娠結局的關系，發(fā)現(xiàn)診斷OSA的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風險增高，校正混雜因素后的OR分別為1.90（95%CI：1.09～3.30） 和 1.5 （95%CI：1.2～1.8）[24-25]。Narungsri等[10]使用BQ對1 345例孕婦進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BQ陽性的孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的風險增高（OR=2.45，95%CI：1.20～5.02）。但 Antony等[11]使用BQ和ESS在妊娠期篩查OSA發(fā)現(xiàn)，校正混雜因素前BQ陽性與早產(chǎn)有關，而校正后BQ陽性與早產(chǎn)無關?？赡苁怯捎谘芯咳巳汉蛯υ绠a(chǎn)結局變量的定義不同，出現(xiàn)有差異的結果。但在這項研究還發(fā)現(xiàn)ESS評分在校正混雜因素前后均與早產(chǎn)無關，與本研究的結果相同，證明過度日間嗜睡可能對早產(chǎn)無顯著影響。

目前研究證明妊娠期的睡眠質(zhì)量可能與早產(chǎn)有關[9，26]。Okun 等[26]使用 PSQI評估睡眠質(zhì)量認為，差的睡眠質(zhì)量與早產(chǎn)的風險增加有關，在妊娠晚期PSQI總分每增加一分，早產(chǎn)的風險增加18%。支持了本研究的結果。本研究還發(fā)現(xiàn)，當同時校正OSA高風險時，睡眠質(zhì)量與自發(fā)性早產(chǎn)的相關性相對較弱（OR=1.11，95%CI：1.01～1.21，P=0.030）。進一步補充證明在妊娠期睡眠呼吸障礙中，OSA高風險比睡眠質(zhì)量差對早產(chǎn)的負面影響更大。

表1 2組孕婦一般情況比較

表2 2組孕婦睡眠呼吸障礙結果比較

表3 Logistic回歸模型分析睡眠呼吸障礙及相關危險因素與自發(fā)性早產(chǎn)的關系

3.2 睡眠呼吸障礙引起自發(fā)性早產(chǎn)的潛在機制 自發(fā)性早產(chǎn)是一種由多個病理過程引起的綜合征，包括微生物引起的炎癥、蛻膜出血和血管疾病、母胎耐受性下降、母體感知壓力增高等，其中只有羊膜腔感染與自發(fā)性早產(chǎn)有因果關系，炎性細胞因子可能在自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生中起主要作用[5]。目前的研究證明妊娠期睡眠呼吸障礙包括極端的夜間睡眠時間、差的睡眠質(zhì)量、過度日間嗜睡和OSA均與全身炎癥系統(tǒng)的激活密切相關，包括白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白水平和白細胞計數(shù)的升高[6]。隨著炎癥細胞因子的增加，也可能破壞母體子宮胎盤螺旋動脈的正常重塑，發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，胎盤血管病變，從而導致早產(chǎn)的發(fā)生[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)OSA高風險與自發(fā)性早產(chǎn)相關?？赡苁怯捎贠SA屬于睡眠呼吸障礙中最嚴重的類型，這部分孕婦在睡眠過程中因上氣道反復塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，導致頻繁發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)壓力顯著波動以及睡眠結構紊亂。從而還會引發(fā)氧化應激系統(tǒng)的激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮、垂體腎上腺素軸的激活、瘦素的減少及生長激素釋放肽的增加，進一步發(fā)生內(nèi)皮功能的損傷、葡萄糖耐量受損以及血脂異常，最終可能導致妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等不良妊娠結局以及肥胖[27]。這些可能的通路是否與自發(fā)性早產(chǎn)有關還需要將來的研究進一步探討。

綜上所述，妊娠期具有OSA高風險的孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的可能性增高。從事圍生期保健的工作人員應關注產(chǎn)前睡眠呼吸障礙的癥狀，確定妊娠期OSA的高危群體，提前制定自發(fā)性早產(chǎn)的防治策略。