39例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特點(diǎn)及療效分析

靳民路 常蘊(yùn)青 齊鳳鳴 關(guān)曉崗 鄭冠華 趙永華 李震強(qiáng) 李孝生 王利芬 王芳 白印杰

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)為新發(fā)的急性傳染病，是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的急性呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]，疫情在國內(nèi)已基本得到控制，國外依然肆虐。本研究探討39例COVID-19患者的臨床表現(xiàn)及治療方案，以期為該病的診斷及治療提供參考。

對(duì)象和方法

一、 研究對(duì)象

收集2020年1月21日至2020年3月5日期間，在COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院太原市第四人民醫(yī)院住院并確診的COVID-19患者，共39例。

二、 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一) 疑似患者

結(jié)合下述流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)綜合分析。

1.流行病學(xué)史：(1)發(fā)病前14 d內(nèi)有赴武漢市及周邊地區(qū)，或其他有COVID-19患者報(bào)告社區(qū)的旅行史或者居住史；(2)發(fā)病前14 d內(nèi)與SARS-CoV-2感染者(核酸檢測陽性者)有接觸史；(3)發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過來自武漢市及周邊地區(qū)，或者來自有COVID-19患者報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱或者有呼吸道癥狀的患者；(4)聚集性發(fā)病[2周內(nèi)在小范圍(如家庭、辦公室、學(xué)校班級(jí)等場所)內(nèi)出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀的患者]。

2.臨床表現(xiàn)：(1)發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；(2)具有上述COVID-19的影像學(xué)特征；(3)發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)降低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。有流行病學(xué)史中任何一條，且符合臨床表現(xiàn)中任意2條。無明確流行病學(xué)史的，符合臨床表現(xiàn)中的3條[3]。

(二)確診患者

疑似患者同時(shí)具備以下病原學(xué)或者血清學(xué)證據(jù)之一者即可以確診。(1)實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測SARS-CoV-2核酸陽性；(2)病毒基因測序，與已知的SARS-CoV-2高度同源；(3)血清SARS-CoV-2特異性抗體IgM和IgG抗體陽性；血清SARS-CoV-2特異性IgG 抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或恢復(fù)期較急性期比較有4倍及以上升高[4]。

三、方法

從電子病歷數(shù)據(jù)庫中查詢，記錄下述數(shù)據(jù)：(1)人口學(xué)資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、居住地等。(2)流行病學(xué)特點(diǎn)，主要是與確診的COVID-19患者有無接觸史。(3)臨床癥狀及體征。(4)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血細(xì)胞分析、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原、凝血功能等檢查，以及D-二聚體、乳酸脫氫酶(LDH)、氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿素氮、α-羥丁酸脫氫酶等檢測。(5)胸部CT掃描特征，包括顯示病灶的部位、形態(tài)特點(diǎn)及進(jìn)展變化等。(6)隨訪，包括出院后2～4周胸部CT復(fù)查結(jié)果、SARS-CoV-2核酸檢測結(jié)果等。

四、治療方案及出院標(biāo)準(zhǔn)

(一)治療方案

患者治療參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的新型冠狀病毒診療方案(試行第七版)[4]。(1)抗病毒治療：α-干擾素500萬U，加入滅菌用水2 ml，2次/d，氧化霧化吸入。洛匹那韋/利托那韋：成人2粒/次，2次/d，用藥6～10 d，口服；阿比多爾：0.2 g/次，口服，3次/d。(2)免疫治療：注射用人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，1次/d。胸腺法新1.6 mg，皮下注射，1次/d。(3)糖皮質(zhì)激素治療：甲潑尼龍琥珀酸鈉，40～80 mg/d，靜脈點(diǎn)滴。(4)中藥治療：連花清瘟膠囊，4粒/次，3次/d，口服。清肺排毒湯：1付/d，早晚各一次，溫服。(5)其他治療：血必凈100 ml/次，2次/d，靜脈滴注。(6)早期氧療：輕癥患者初始給予普通鼻導(dǎo)管吸氧，以 5 L/min 開始；重癥患者如呼吸窘迫加重或標(biāo)準(zhǔn)氧療無效時(shí)，可給予高流量鼻導(dǎo)管吸氧[5]，以 20 L/min 起始，逐步上調(diào)至 50～60 L/min，同時(shí)依據(jù)氧合目標(biāo)調(diào)整吸氧濃度，重癥及危重患者酌情使用無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣。

(二)出院標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者體溫恢復(fù)正常3 d以上；(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；(3)肺部影像學(xué)檢查顯示急性滲出性病變明顯改善；(4)連續(xù)2次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性(采樣時(shí)間至少間隔24 h)。同時(shí)滿足以上條件者可出院[3]。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 人口學(xué)及流行病學(xué)特征

39例患者中最大年齡86歲，最小年齡22歲，患者年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為58(37，68)歲；男25例(64.1%)，女14例(35.9%)；33例(84.6%)與COVID-19患者有接觸史。

二、 聚集性疫情特點(diǎn)

聚集性疫情是指14 d內(nèi)在小范圍(如家庭、辦公室、學(xué)校、車間等)發(fā)現(xiàn)2例及以上確診患者或無癥狀感染者，且存在人群間傳播的可能性，或共同暴露而感染的可能性[6]。本研究納入的確診患者中，符合聚集性疫情的患者有7組(23例)，39例確診患者中有2例(5.1%)患者與確診患者僅接觸過1次，6例患者(15.4%)無明確接觸史。

三、 臨床癥狀

39例患者中發(fā)熱30例(76.9%)，咳嗽24例(61.5%)，咳痰17例(43.6%)，胸憋、呼吸困難11例(28.2%)，乏力10例(25.6%)，納差4例(10.3%)，流涕3例(7.7%)，鼻塞及咽干、咽痛2例(5.1%)，肌肉酸痛1例(2.6%)。臨床分型[7]：普通型9例(23.1%),重型20例(51.8%)，危重型10例(25.6%)。患者潛伏期1～14 d，多為3～7 d。1例患者在接觸COVID-19患者22 d后發(fā)病，潛伏期>14 d。

四、 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

39例患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高5例(12.8%)，降低9例(23.1%)；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低22例(56.4%)；白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞百分比降低22例(56.4%)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高7例(17.9%)，中性粒細(xì)胞百分比升高18例(46.2%)；CRP升高34例(87.2%)；降鈣素原升高3例(7.7%)；D-二聚體升高8例(20.5%)；乳酸脫氫酶升高23例(59.0%)；氨基轉(zhuǎn)移酶升高9例(23.1%)；肌酐升高17例(43.6%)；尿素氮升高3例(7.7%)；α-羥丁酸脫氫酶升高20例(51.3%)。

五、 胸部CT掃描特點(diǎn)

39例患者均行胸部CT掃描。(1)早期(3～7 d)：患者無臨床表現(xiàn)或臨床表現(xiàn)輕微；實(shí)驗(yàn)室檢查陰性；雖然咽拭子核酸檢測陽性，但患者胸部CT掃描雙肺未見異常。肺部病灶局限、密度淺淡。(2)進(jìn)展期(發(fā)病后7～12 d)：患者CT掃描可見雙肺多發(fā)磨玻璃狀影或?qū)嵶?內(nèi)見支氣管氣像)進(jìn)展迅速，多灶融合成大片狀，呈雙側(cè)非對(duì)稱性，病灶可呈“反蝶翼”征，灶周可見“暈征”；部分病灶可見“反暈征”。(3)重癥期(發(fā)病后12～19 d)：患者雙肺CT掃描可見彌漫性病變，少數(shù)呈“白肺”表現(xiàn)，實(shí)變影為主，同時(shí)可見磨玻璃狀影，多伴條索狀影及支氣管充氣征。(4)消散期：多見于發(fā)病后的1～2周，病變范圍縮小，密度降低，肺實(shí)變病灶逐漸消失。小片狀磨玻璃狀影可完全吸收，較大片狀影向纖維化演變[8]。

本組患者中34例(87.2%)為雙側(cè)病變，5例(12.8%)為單側(cè)病變；31例(79.5%)為片狀磨玻璃樣影，8例(20.5%)為片狀磨玻璃樣影伴不同程度的肺實(shí)變影；3例(7.7%)在進(jìn)展期及消散期出現(xiàn)胸腔積液。胸部CT掃描從發(fā)病到消散期時(shí)間的M(Q1,Q3)為17(14，19) d。

六、治療結(jié)果及隨訪

39例患者臨床診治的依從性良好，經(jīng)過抗病毒治療(α-干擾素500萬U，加入滅菌用水2 ml，2次/d，氧化霧化吸入。洛匹那韋/利托那韋：成人2粒/次，2次/d，用藥6～10 d，口服；阿比多爾[9]：0.2 g/次，口服，3次/d)、早期氧療、重癥及危重患者酌情使用無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素治療(甲潑尼龍琥珀酸鈉，40～80 mg/d，靜脈點(diǎn)滴)、免疫治療、中藥治療等。核酸陰轉(zhuǎn)后，全部治愈出院，無死亡患者。在治療過程中5例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，給予保肝治療(還原型谷胱甘肽1.2 g/次，1～2次/d)后，3～7 d內(nèi)均好轉(zhuǎn)。自發(fā)病到咽拭子核酸檢測陰轉(zhuǎn)時(shí)間的M(Q1,Q3)為15(11，19) d。胸部CT掃描從發(fā)病到消散期時(shí)間的M(Q1,Q3)為17(14，19) d。本組患者出院后2～4周進(jìn)行隨訪，15例(38.5%)患者胸部CT掃描顯示肺部病灶陰影未完全吸收，留有條索狀影，但無肺部實(shí)變及廣泛肺纖維化患者。2例患者活動(dòng)后偶有胸悶、呼吸困難癥狀，無核酸檢測復(fù)陽患者，均未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療后的并發(fā)癥。

討 論

COVID-19的主要傳染源為確診的患者，但無癥狀感染者也可能成為潛在的傳染源。傳播途徑主要為經(jīng)過呼吸道飛沫和密切接觸者，另外有可能存在經(jīng)氣溶膠傳播[3]?；颊叱跏及Y狀以發(fā)熱、干咳、乏力為主要癥狀。少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。重型及危重型患者臨床表現(xiàn)可為低熱及中度發(fā)熱，甚至無明顯發(fā)熱。如不及時(shí)治療，大約20%～30%的患者將進(jìn)展為呼吸衰竭，有些需要在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)做進(jìn)一步干預(yù)[4]。

本研究結(jié)果顯示，超過1/2的患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞百分比降低；CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶升高。目前多項(xiàng)研究[10-12]表明，SARS-CoV-2病毒顆粒通過呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞發(fā)生變化，與本研究結(jié)果一致。因此，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值低可作為臨床診斷SARS-CoV-2感染的參考指標(biāo)。除此之外，Chang等[13]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染最常見的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常還包括凝血酶原時(shí)間(PT)延長、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶、LDH、肌鈣蛋白 I 升高，提示SARS-CoV-2感染可能與細(xì)胞免疫缺陷、凝血激活、肝功能受損、心肌損傷等相關(guān)，但具體機(jī)制仍不明確。

由于SARS-CoV-2核酸檢測存在假陰性可能，因此，胸部CT檢查在疾病篩查過程中發(fā)揮了重要作用，臨床癥狀變化與胸部CT掃描表現(xiàn)基本相符，但COVID-19患者早期CT掃描顯示肺部陰影不明顯，易造成漏診，應(yīng)當(dāng)結(jié)合病毒核酸檢測結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。治療期間同時(shí)觀察患者胸部CT及核酸檢查結(jié)果，有助于及時(shí)評(píng)估病情及治療效果[8,14-17]。掌握好COVID-19患者典型胸部CT特征后將大大提高診斷準(zhǔn)確率，從而大幅度提高臨床綜合診斷水平[15,18]。雖然約20.5%的患者在治療期間出現(xiàn)不同程度肺實(shí)變影，但在出院后復(fù)查發(fā)現(xiàn)實(shí)變影幾乎完全消失。與2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)患者比較預(yù)后好，考慮與病程較短，治療及時(shí)有關(guān)。

在本研究中，抗病毒治療主要以α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林為主。但由于患者例數(shù)太少，且部分患者在治療中同時(shí)使用2種或者先后使用過2種以上抗病毒藥物，因此無法進(jìn)行有效的比較。鄧國防和雷建平[10]的研究指出，抗病毒治療是首要措施，但截至目前仍然沒有經(jīng)過嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，估計(jì)研究結(jié)果對(duì)本次疫情控制不能提供重要支撐作用。

早在2003年SARS疫情時(shí)，在全無經(jīng)驗(yàn)的情況下，糖皮質(zhì)激素被大量用于SARS 的緊急治療，諸多患者治愈后出現(xiàn)股骨頭壞死癥狀，以及肺功能障礙及其他藥物不良反應(yīng)[7]。筆者認(rèn)為，在無特效藥物情況下，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，加強(qiáng)不良反應(yīng)和并發(fā)癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[19]，適量使用糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)風(fēng)暴，減緩病情發(fā)展仍有益處。在出院2～4周的隨訪過程中，無任何患者出現(xiàn)肺功能障礙及股骨頭壞死等癥狀；表明適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素是安全的，且對(duì)患者的預(yù)后有益處。

在疾病早期進(jìn)行氧療，可以明顯改善患者缺氧癥狀，改善預(yù)后。無創(chuàng)呼吸機(jī)僅在患者可很好耐受無創(chuàng)通氣時(shí)使用，不建議先于高流量鼻導(dǎo)管吸氧使用。重癥及危重癥患者中，可優(yōu)先使用高流量吸氧，在不能改善的情況下，改用無創(chuàng)機(jī)械通氣。如仍無法改善血氧，再行有創(chuàng)機(jī)械通氣。而在機(jī)械通氣時(shí)，如無特殊需要，不建議行氣管切開機(jī)械通氣，避免插管過程中引起院內(nèi)感染。

綜上所述，COVID-19患者多為聚集性發(fā)病患者，癥狀以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶及呼吸困難、乏力為主。胸部CT檢查有重要的診斷價(jià)值，但早期診斷需結(jié)合核酸檢測結(jié)果。胸部CT掃描所見病變消散后，部分患者病毒核酸檢測仍未陰轉(zhuǎn)，仍需繼續(xù)進(jìn)行隔離觀察。在抗病毒治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用氧療、適當(dāng)采用糖皮質(zhì)激素治療有助于減輕癥狀，改善患者預(yù)后。