奧曲肽不同給藥方式治療急性胰腺炎臨床效果Meta 分析

陳靜鋒，陳海燕，陳雪梅，楊昊鈺，趙懿清

作者單位：江南大學(xué)附屬醫(yī)院（原無(wú)錫市第三人民醫(yī)院）藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214041

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，尤其是飲酒量和高脂飲食的增加，胰腺疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，其中以急性胰腺炎最為常見(jiàn)。在過(guò)去30年，急性胰腺炎全球的發(fā)病率約為13～45/10 萬(wàn)，我國(guó)的發(fā)病率約為18.6/10 萬(wàn)，并且呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。

急性胰腺炎是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺周圍相關(guān)組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，起病急、進(jìn)展快，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致多臟器功能衰竭［2］。臨床主要特征表現(xiàn)為急性上腹部疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等，部分病人可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、低血容量性休克，嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。因此，急性胰腺炎一旦確診需及時(shí)給予有效的治療，改善病人臨床癥狀，從而避免胰酶對(duì)胰腺及其他器官組織造成更為嚴(yán)重的損傷［3］。

當(dāng)前臨床治療胰腺炎的藥物包括H2受體拮抗劑、生長(zhǎng)抑素及其類似物以及蛋白酶抑制劑等，近年來(lái)奧曲肽在治療急性胰腺炎的臨床療效越來(lái)越得到認(rèn)可，因此目前被廣泛應(yīng)用于臨床。奧曲肽能夠持續(xù)抑制胰酶及胃酸分泌，降低腸胃運(yùn)動(dòng)并抑制膽囊排空，同時(shí)可以保護(hù)胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜，有效緩解由于胰酶持續(xù)增多對(duì)周圍器官以及組織造成的損傷［4-5］。

目前奧曲肽常用的給藥方式有皮下注射、直接靜脈滴注以及微量輸液泵靜脈滴注，不同的給藥方式導(dǎo)致生物利用度的不同，從而產(chǎn)生不同的治療效果，已有多篇文獻(xiàn)比較了皮下與靜脈給藥對(duì)治療效果的影響，結(jié)果表明采用靜脈給藥方式在有效性及安全性方面均優(yōu)于皮下注射方式［6-8］。靜脈給藥方式分為直接靜脈滴注與微量輸液泵靜脈滴注兩種，采用靜脈滴注的給藥方式，病人可以自由活動(dòng)，醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)較低，但輸注速度不易控制，而采用微量輸液泵靜脈滴注的給藥方式，輸液泵參數(shù)準(zhǔn)確設(shè)定后藥物輸入速度不受其他因素影響，給藥劑量準(zhǔn)確，可穩(wěn)定維持有效血藥濃度。在兩種給藥方式的療效比較方面，尚無(wú)系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)研究，因此本文對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道的奧曲肽采用直接靜脈滴注與微量輸液泵靜脈滴注治療急性胰腺炎的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床選擇合理的給藥途徑提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型 以中文、英文發(fā)表的奧曲肽不同靜脈給藥方式治療胰腺炎的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 所有病人均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組急性胰腺炎診治指南［9］，且應(yīng)用奧曲肽進(jìn)行靜脈治療的病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.3 干預(yù)措施 所有病人均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括禁食、止痛、持續(xù)胃腸減壓，糾正水電解質(zhì)紊亂等，并積極預(yù)防局部或者全身并發(fā)癥的發(fā)生；在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采取直接靜脈滴注（對(duì)照組）或者微量輸液泵靜脈滴注（試驗(yàn)組）奧曲肽進(jìn)行治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①治療有效率；②癥狀消失時(shí)間；③血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間；④進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間；⑤腹痛癥狀改善時(shí)間；⑥住院時(shí)間；⑦不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：病人臨床癥狀及陽(yáng)性體征完全消失，血淀粉酶水平恢復(fù)正常；有效：病人臨床癥狀明顯改善，血淀粉酶水平基本正常，且趨于平穩(wěn)；無(wú)效：病人臨床癥狀沒(méi)有減輕或加重，且血淀粉酶水平呈現(xiàn)持續(xù)性升高狀態(tài)［10］；總有效率＝（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總病人數(shù)×100%

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②奧曲肽與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療急性胰腺炎的文獻(xiàn)；③奧曲肽給藥途徑采用除靜脈滴注或者微量輸液泵靜脈滴注以外的其他給藥方式。

1.2 檢索策略以“奧曲肽”“善寧”“生長(zhǎng)抑素類似物”“胰腺炎”“急性胰腺炎”“靜脈滴注”“微量輸液泵”和“不同給藥方式”為中文檢索詞，“octreotide”“somatostatin analogs”“pancreatitis”“acute pancreatitis”“intravenous”“micro pump injection”“different administration”和“different modes of administration”為英文檢索詞，分別檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、美國(guó)ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫(kù)、ScienceDirect、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，檢索時(shí)間為建庫(kù)起至今。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取首先通過(guò)閱讀文題和摘要對(duì)檢出的所有文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；然后，閱讀全文以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終確定文獻(xiàn)篩選結(jié)果。

對(duì)納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取與核對(duì)，主要包括文題、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)、年齡、性別、給藥方式以及給藥療程；療效判斷標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括治療的總有效率、癥狀消失時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、腹痛癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生率等。采用Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［11］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3.5 軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，繪制漏斗圖并進(jìn)行Meta分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料結(jié)果用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI表示；計(jì)量資料結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。若P＞0.1 且I2＜50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；若P≤0.1 或者I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。如異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析及偏倚分析，偏倚檢測(cè)采用Begg法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略初篩文獻(xiàn)共690篇，逐層篩選后最終可納入Meta 分析文獻(xiàn)為16篇［11-26］，共計(jì)1 266例病人，其中試驗(yàn)組639例，對(duì)照組627例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征納入的16個(gè)研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但均未提及是否采用盲法以及具體的隨機(jī)方法，亦未作意向性分析。所有研究均描述了研究對(duì)象的基線資料，對(duì)照組及試驗(yàn)組的干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 所納入的16 項(xiàng)研究有14 項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療胰腺炎的總有效率。Meta 分析共納入1 106 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.65，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療胰腺炎的總有效率為93.7%（524/559），顯著高于對(duì)照組的82.8%（453/547）［RR＝3.14，95%CI（2.09，4.72），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖2。

2.3.2 癥狀消失時(shí)間 所納入的16 項(xiàng)研究有8 項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的癥狀消失時(shí)間。Meta 分析共納入628 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝61%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組癥狀消失時(shí)間顯著低于對(duì)照組［MD＝-1.53，95%CI（-1.71，-1.35），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖3。

2.3.3 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間 所納入的16 項(xiàng)研究有12 項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間。Meta 分析共納入936 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝95%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間顯著低于對(duì)照組［MD＝-2.83，95%CI（-3.04，-2.62），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖4。

表1 納入研究的基本特征

圖4 奧曲肽不同給藥方式治療胰腺炎血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間對(duì)比Meta分析

2.3.4 進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間 所納入的16 項(xiàng)研究有3 項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間。Meta 分析共納入177 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.13，I2＝57%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間顯著低于對(duì)照組［MD＝-2.30，95%CI（-2.62，-1.98），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖5。

2.3.5 腹痛癥狀改善時(shí)間 所納入的16項(xiàng)研究有3項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的腹痛癥狀改善時(shí)間。Meta 分析共納入329 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腹痛癥狀改善時(shí)間顯著低于對(duì)照組［MD＝-1.51，95%CI（-1.78，-1.25），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖6。

2.3.6 住院時(shí)間 所納入的16 項(xiàng)研究有12 項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組的住院時(shí)間。Meta 分析共納入946 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在較大的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組住院時(shí)間顯著低于對(duì)照組［MD＝-3.56，95%CI（-3.82，-3.30），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖7。

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 所納入的16 項(xiàng)研究有8項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。Meta 分析共納入611 例病人，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.89，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率為9.2%（30/327），顯著低于對(duì)照組的23.9%（68/284）［RR＝0.38，95%CI（0.23，0.62），P＝0.000 1］，見(jiàn)圖8。

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)對(duì)治療有效率指標(biāo)繪制倒置漏斗圖，對(duì)納入的14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖見(jiàn)圖9，圖中的散點(diǎn)集中分布在無(wú)效線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。對(duì)癥狀消失時(shí)間指標(biāo)繪制倒置漏斗圖，對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖見(jiàn)圖10，圖中的散點(diǎn)集中分布在無(wú)效線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。對(duì)住院時(shí)間指標(biāo)繪制倒置漏斗圖，對(duì)納入的12 篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖見(jiàn)圖11，圖中的散點(diǎn)集中分布在無(wú)效線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)繪制倒置漏斗圖，對(duì)納入的8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖見(jiàn)圖12，圖中的散點(diǎn)集中分布在無(wú)效線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖5 奧曲肽不同給藥方式治療胰腺炎進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間對(duì)比Meta分析

圖6 奧曲肽不同給藥方式治療胰腺炎腹痛癥狀改善時(shí)間對(duì)比Meta分析

圖7 奧曲肽不同給藥方式治療胰腺炎住院時(shí)間對(duì)比Meta分析

圖8 奧曲肽不同給藥方式治療胰腺炎不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比Meta分析

圖9 治療有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖10 癥狀消失時(shí)間發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖11 住院時(shí)間發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖

對(duì)血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間指標(biāo)繪制倒置漏斗圖，對(duì)納入的12 篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，漏斗圖見(jiàn)圖13，漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。

圖13 血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

正常情況下，人體所合成的胰腺消化酶屬于無(wú)活性酶原，酶原顆粒和細(xì)胞質(zhì)是相互隔離的，胰管中的胰蛋白酶抑制物能夠?qū)⑸倭康纳锘钚悦讣右詼缁罨蛘咛崆凹せ?，避免出現(xiàn)自身消化癥狀，這屬于胰腺所具有生理性防御屏障。而急性胰腺炎發(fā)生時(shí)，胰酶異常激活造成胰腺組織自身消化，促使胰腺以及周圍組織發(fā)生炎性反應(yīng)［28］，同時(shí)炎性細(xì)胞釋放出的大量炎性介質(zhì)引起全身性的炎性反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重時(shí)可能造成多器官功能障礙［29］。

奧曲肽是一種人工合成的八肽環(huán)狀生長(zhǎng)抑素類似物，藥效較內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素更強(qiáng)且較為持久［30］。奧曲肽治療急性胰腺炎的主要作用機(jī)制有抑制胰酶分泌，減少其自身消化作用；減少胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的釋放，抑制腸胃運(yùn)動(dòng)；松弛Oddi括約肌，促進(jìn)胰液的排出；刺激肝臟單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，使炎癥反應(yīng)得以改善［31］。

奧曲肽的給藥方式主要有皮下注射、直接靜脈滴注以及微量輸液泵靜脈滴注，不同的給藥方式會(huì)影響奧曲肽的生物利用度。有研究指出，奧曲肽靜脈滴注藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合一室模型，Cmax 為4 min，血漿分布半衰期為10 min，而消除半衰期約1.5 h，因此靜脈滴注的給藥方式明顯優(yōu)于皮下注射而廣泛應(yīng)用于臨床［32］。微量輸液泵靜脈滴注是一種新型給藥方式，能將藥物根據(jù)設(shè)定精確、均勻、持續(xù)地泵入體內(nèi)，且可根據(jù)病情需要隨時(shí)調(diào)整藥物濃度及速度，使藥物在體內(nèi)保持有效血藥濃度，大大減輕藥物在機(jī)體的蓄積，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究對(duì)采用靜脈滴注以及微量輸液泵靜脈滴注兩種不同的奧曲肽給藥方式治療急性胰腺炎的臨床效果進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，經(jīng)微量輸液泵靜注滴注奧曲肽的病人，其治療有效率［RR＝3.14，95%CI（2.09，4.72），P＜0.000 01］顯著高于直接靜脈滴注病人；其癥狀消失時(shí)間［MD＝-1.53，95%CI（-1.71，-1.35），P＜0.000 01］、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間［MD＝-2.83，95%CI（-3.04，-2.62），P＜0.000 01］、進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間［MD＝-2.30，95%CI（-2.62，-1.98），P＜0.000 01］、腹痛癥狀改善時(shí)間［MD＝-1.51，95%CI（-1.78，-1.25），P＜0.000 01］以及住院時(shí)間［MD＝-3.56，95%CI（-3.82，-3.30），P＜0.000 01］均顯著少于直接靜脈滴注病人；其不良反應(yīng)發(fā)生率［RR＝0.38，95%CI（0.23，0.62），P＝0.000 1］也顯著低于直接靜脈滴注病人。

本研究根據(jù)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入16篇文獻(xiàn)，1 266 例病人，得出的結(jié)論具有科學(xué)性及實(shí)用性，但也存在一定的局限性：首先，納入的研究基本為國(guó)內(nèi)報(bào)道文獻(xiàn)，國(guó)外尚無(wú)兩種給藥方式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床效果的比較，可能存在一定的發(fā)表偏倚，需日后完善；其次，各納入研究奧曲肽的給藥劑量、療程以及臨床效果描述方式有細(xì)微差別，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的增加，必要時(shí)需進(jìn)行亞組分析；除此之外，所納入的研究中部分結(jié)局指標(biāo)僅有個(gè)別文獻(xiàn)進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)資料有限無(wú)法進(jìn)行Meta 分析，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此在后續(xù)的研究中應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加研究樣本量，提高設(shè)計(jì)方案的嚴(yán)謹(jǐn)性，從而得到更加可靠的結(jié)論。

綜上所述，微量輸液泵靜脈滴注奧曲肽的給藥方式在治療急性胰腺炎時(shí)具有一定的優(yōu)勢(shì)，推薦在臨床廣泛推廣。