鋁碳酸鎂聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍120 例臨床觀察

樊冬杰，黃玉偉

作者單位：上海市第一人民醫(yī)院寶山分院消化內(nèi)科，上海 200940

十二指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU）是一種常見的胃腸疾病，95%的DU 病人伴有幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染；胃酸分泌過多是導(dǎo)致Hp感染的主要病因，臨床上一致認(rèn)為根治Hp是治愈DU的前提［1］。目前，Hp根治方案較多，其目的是通過抑制胃酸分泌來緩解潰瘍癥狀，既往臨床多采用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+2種抗生素的三聯(lián)療法。近年研究表明，加用膠體果膠鉍的四聯(lián)療法（奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍）治療DU療效較好［2］。方灑等［3］研究表明，四聯(lián)療法再加用含胃黏膜保護(hù)劑（鋁碳酸鎂）五聯(lián)方案對(duì)Hp的根治療效優(yōu)于三聯(lián)療法，并發(fā)癥發(fā)生率低于四聯(lián)療法。本研究對(duì)Hp感染并DU病人給予奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂治療方案，探討其對(duì)病人胃竇炎癥程度、炎癥介質(zhì)水平、胃腸激素水平及血清環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）水平的影響，以期為Hp 感染并DU病人尋找更好的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取上海市第一人民醫(yī)院寶山分院消化內(nèi)科2014年8月至2017年2月接診的Hp感染并DU 病人240 例，男130 例，女110 例，年齡范圍為35～65 歲，年齡（43.41±5.93）歲。采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0生成240個(gè)隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組，分組卡片裝入不透明密封信封中，予以編號(hào)，根據(jù)病人入院先后順序，從小到大依次選擇信封，并按編號(hào)入組。觀察組120 例，男66 例，女54 例，年齡（42.77±5.96）歲，病程范圍為9～25個(gè)月，病程（16.83±4.77）月；對(duì)照組120例，男64例，女56例，年齡（43.51±5.84）歲，病程范圍為9～26 個(gè)月，病程（17.06±4.82）月。兩組性別、年齡、病程比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DU 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）均經(jīng)過胃鏡檢查確診為DU；（3）Hp 經(jīng)14C 尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT）檢查均為陽性；（4）先前未接受過DU 的Hp 根治療法；（5）腎功能檢查無異常；（6）均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胃腸道手術(shù)史者；（2）有嚴(yán)重心、肝、肺疾病者；（3）有消化性潰瘍并發(fā)癥者；（4）有相關(guān)藥物過敏史者；（5）妊娠期哺乳期婦女；（6）有消化道手術(shù)史者；（7）依從性差者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法對(duì)照組：給予四聯(lián)Hp根除治療，方案如下：奧美拉唑（常州四藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20023053，20 mg）每次20 mg，每天2次；阿莫西林（瑞陽制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H37022291，0.5 g）每次1.0 g，每天2 次；克拉霉素（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H10970032，250 mg）每次500 mg，每天2次；膠體果膠鉍（山西振東安特生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20058476，100 mg）每次200 mg，每天3次；治療2周后，再進(jìn)行2周的抑酸治療（奧美拉唑每次20 mg，每天2次）。

觀察組：在四聯(lián)Hp 根除治療的基礎(chǔ)上加用鋁碳酸鎂咀嚼片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20013410，0.5 g）每次1 g，每天3次，于胃部不適或餐后2 h 口服，連續(xù)治療4 周。在治療前后用Olympus GIF-H 260胃鏡取3塊胃竇黏膜并置于-80 ℃冰箱中保存。在治療前后，觀察組和對(duì)照組均于清晨空腹取外周靜脈血3 mL，分離血清后置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)（1）無效，DU 癥狀沒有減輕，病灶無縮小甚至進(jìn)一步擴(kuò)大；（2）有效，DU癥狀減輕，病灶縮小到治療前的50%；（3）痊愈，DU 癥狀基本緩解，病灶縮小超過50%甚至完全消失［5］?？傆行剩?）＝（治愈+有效）/總例數(shù)×100%。Hp 根除標(biāo)準(zhǔn)：快速尿素酶試驗(yàn)檢測(cè)HP，結(jié)果為陰性，復(fù)查胃鏡，復(fù)查胃鏡并胃黏膜活檢，病理結(jié)果也為陰性，即判定為Hp根除；Hp根除率（%）＝Hp根除例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 胃竇黏膜組織慢性、活動(dòng)性炎癥及潰瘍面積比較 治療前后在胃鏡下進(jìn)行十二指腸潰瘍面積大小的判定，并對(duì)胃竇黏膜進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。首先進(jìn)行HE常規(guī)染色，再采用悉尼系統(tǒng)分類法對(duì)胃黏膜進(jìn)行組織學(xué)分型。慢性炎癥：慢性炎癥細(xì)胞較少，均存在于黏膜淺層且不超過黏膜層1/3稱為輕度；超過1/3但不超過2/3稱為中度；占黏膜層2/3甚至全部稱為重度?；顒?dòng)性炎癥：無中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)稱為無；每高倍鏡視野內(nèi)單個(gè)中性粒細(xì)胞不超過5個(gè)稱為輕度；6～10個(gè)稱為中度；10個(gè)以上稱為重度［6］。

1.3.3 胃腸激素、生長(zhǎng)抑素水平測(cè)定 采用放射免疫法測(cè)定血漿和胃竇黏膜組織生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SST）、促胃液素-17（gastrin-17，Gas-17）水平，利用SN-682 γ 型自動(dòng)計(jì)數(shù)125I 放免儀（上海恒祝光電儀器公司生產(chǎn)）進(jìn)行計(jì)數(shù)。SST、Gas-17胃蛋白酶原由中國(guó)原子能研究所提供。

1.3.4 炎癥因子和血清Cox-2水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫檢測(cè)法測(cè)定胃竇黏膜勻漿液中熱休克蛋白（heat shock protein，HSP 60）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis molecule-α，TNF-α）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（soluble bascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及血清Cox-2 水平，試劑盒均購(gòu)自上?？祈樕锟萍加邢薰?。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，兩組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間和組內(nèi)比較采用秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及Hp根除率比較觀察組臨床療效（總有效率）優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組Hp 根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后DU病人胃竇黏膜組織慢性、活動(dòng)性炎癥比較治療后，兩組DU 病人胃竇黏膜組織的慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥程度均低于治療前（P＜0.05），且觀察組慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2，3。

2.3 兩組治療前后潰瘍面積比較兩組DU病人治療后潰瘍面積均小于治療前（P＜0.05），觀察組潰瘍面積縮小幅度大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后Gas-17、生長(zhǎng)抑素水平變化治療后，觀察組血漿和胃竇黏膜組織Gas-17水平明顯低于治療前和對(duì)照組（P＜0.05），觀察組Hp 根治后胃竇黏膜組織中的SST水平明顯高于治療前和對(duì)照組（P＜0.05），但兩組血漿SST水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表2 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后胃竇黏膜組織慢性炎癥比較/例（%）

表3 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后胃竇黏膜組織活動(dòng)性炎癥比較/例（%）

表4 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后潰瘍面積比較/例（%）

2.5 兩組治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較治療前，兩組TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，兩組血清Cox-2水平較治療前顯著降低，且觀察組血清Cox-2 水平降低幅度大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

3 討論

DU 的發(fā)病機(jī)制是多方面的，Hp 感染是其形成的主要原因，因此，根治Hp是治療Hp相關(guān)性DU的重要手段，PPI聯(lián)合其他抗生素的三聯(lián)療法、四聯(lián)療法是比較理想的根除Hp 方案，根除率達(dá)到80%～95%，甚至更高［7］。Hp 是螺旋狀的革蘭陰性菌，感染十二指腸上皮層后，其本身不具有侵襲性，但可介導(dǎo)上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致慢性活動(dòng)性DU［8］。本研究對(duì)我院接診的Hp 感染并DU 病人給予奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂治療，發(fā)現(xiàn)觀察組DU 病人胃竇黏膜組織中的慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥程度明顯低于治療前和對(duì)照組，考慮可能與Hp 根治后不再誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及鋁碳酸鎂的胃黏膜保護(hù)作用有關(guān)。鋁碳酸鎂是一種可通過中和胃酸分泌，吸附胃酸蛋白酶，并與胃內(nèi)膽酸汁可逆性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)胃內(nèi)微環(huán)境，降低炎癥反應(yīng)，減輕胃竇黏膜損傷［9］。

誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要因素之一為炎癥介質(zhì)，Hp 進(jìn)入DU 病人的胃黏膜后，可促使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生多效促炎細(xì)胞因子TNF-α 及IL-6 等。HSP60屬于熱休克蛋白，進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)過刺激誘導(dǎo)一系列生理過程，可破壞細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生；VCAM-1 是免疫球蛋白超家族中的一員，可以加重白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［10-11］。本研究顯示，兩組治療后血清TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平明顯低于治療前，表明Hp 根治后，TNF-α 水平降低，可以減少IL-6 的分泌，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，同時(shí)減少對(duì)炎性細(xì)胞的聚集及黏附，最終減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，此與文獻(xiàn)［12］報(bào)道相近；而HSP 60水平的減少，可抑制HSP 60抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而減少對(duì)細(xì)胞的破壞和細(xì)胞因子的釋放，也可以減少炎癥反應(yīng)；再者VCAM-1 水平的降低可以減少單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的黏附及遷移，減少細(xì)胞間的相互作用和白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［13］。本研究中觀察組血清TNF-α及IL-6水平明顯低于對(duì)照組，證實(shí)在減輕病人炎癥反應(yīng)方面，四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂要優(yōu)于單純四聯(lián)療法。

表5 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后Gas-17、生長(zhǎng)抑素水平等指標(biāo)變化/（ng/L，）

表5 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后Gas-17、生長(zhǎng)抑素水平等指標(biāo)變化/（ng/L，）

注：SST為生長(zhǎng)抑素，Gas-17為胃泌素-17

表6 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較/

表6 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對(duì)照組Hp根除治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較/

注：HSP 60為熱休克蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，VCAM-1為可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1，IL-6為白細(xì)胞介素-6

Gas-17被認(rèn)為是胃竇黏膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)，其能促進(jìn)胃酸的分泌，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道黏膜的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)胃腸道功能［14］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組DU 病人治療后血漿和胃竇黏膜組織Gas-17 水平較治療前明顯降低，而SST 水平只有在胃竇黏膜組織中有顯著升高，但在血漿中幾乎無變化。由于胃腸道、胰腺多種組織產(chǎn)生SST，因此血漿SST 水平不能單獨(dú)反映DU 病人胃腸道局部病變而引起的SST水平的改變，Hp根治后，DU病人的機(jī)體胃竇黏膜免疫反應(yīng)減少，細(xì)胞因子水平下降，促使G 細(xì)胞的刺激減少，進(jìn)而Gas-17 的釋放減少，而胃竇黏膜SST 水平的增高，可以進(jìn)一步抑制胃泌素的釋放，使得機(jī)體的胃腸道功能得以改善［15］。

既往研究表明，當(dāng)機(jī)體受Hp 感染后，會(huì)刺激Cox-2的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而刺激細(xì)胞凋亡抑制蛋白bcl-2的表達(dá)，從而使得細(xì)胞的凋亡和增殖失衡［16］。本研究顯示，治療后，觀察組血清Cox-2水平低于治療前和對(duì)照組，說明觀察組治療效果更好，Hp 根治后，會(huì)減少胃腸道上皮細(xì)胞合成，分泌Cox-2，胃竇黏膜炎癥反應(yīng)也得到顯著改善，這也充分說明了血清Cox-2 水平可能作為評(píng)價(jià)Hp 根治是否成功的指標(biāo)之一［17］。

綜上所述，Hp 根治后，可有效改善DU 病人胃竇黏膜的炎癥程度，降低血清TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1 等炎癥介質(zhì)水平，還能改變Gas-17、SST 胃腸激素水平，促進(jìn)DU的治愈，改善機(jī)體的胃腸道功能。但本研究的隨訪時(shí)間較短，在今后的研究中，需擴(kuò)大樣本及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行更深入的研究，觀察療效并闡明其具體的作用機(jī)制，探討各因素之間的相關(guān)性。