康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合黃斑格柵樣激光光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫22 例

史春生，姜波

作者單位：安徽省第二人民醫(yī)院眼科，安徽 合肥 230041

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusions，RVOs）包括視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusions，BRVO），視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusions，CRVO），偶爾也有半側(cè)靜脈阻塞（hemiretinal vein occlusions，HRVO）。Ronald 等［1］對白種人的一項研究顯示，RVOs 的10年發(fā)病率約為1.6%，15年累積發(fā)生率為2.3%，其中BRVO 為1.8%，CVRO 為0.5%。隨著病人年齡的增長，患病率逐漸增加。最常見的是，BRVO 與系統(tǒng)性高血壓有關(guān)，但其他風(fēng)險因素也包括心血管疾病，體質(zhì)量指數(shù)增加，高黏滯綜合征和自身免疫疾病等［2］。盡管血管損傷的類型不同，但視力喪失主要是由一系列并發(fā)癥的發(fā)生引起，包括黃斑水腫、黃斑區(qū)出血和新生血管性青光眼等，其中持續(xù)性黃斑水腫是中心視力喪失的主要原因［3-4］。

激光光凝術(shù)是早期治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫的重要手段，但單純行光凝治療病人視力提高有限［5］。近年來隨著研究者對黃斑病變發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的不斷深入研究，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑治療逐漸被用于治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫，但VEGF 抑制劑半衰期短，需多次重復(fù)注射，限制了其使用范圍［6］。盡管國際上有研究報道［7］，激光光凝術(shù)聯(lián)合VEGF抑制劑方案可以有效提高視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫病人的視力，減少治療次數(shù)，但國內(nèi)相關(guān)隨機(jī)對照研究較少。

本研究分別采用單純VEGF抑制劑康柏西普玻璃體腔注射治療和黃斑格柵樣激光光凝聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療，分析兩種治療方案的臨床效果及安全性，以期對臨床有一定指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年12 月至2017年12 月安徽省第二人民院收治的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫病人41 例，將黃斑格柵樣激光光凝聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療的病人作為觀察組，單純康柏西普玻璃體腔注射治療的病人作為對照組。觀察組22 例，男11 例，女11 例，年齡（58.64±8.97）歲；對照組19 例，男9 例，女10 例，年齡（60.11±9.02）歲。病人出現(xiàn)黃斑水腫，初診黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）≥350 μm，之前未進(jìn)行過治療。一些病人至少在1年前接受了白內(nèi)障手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：視力＜0.5；經(jīng)過光學(xué)相干斷層掃描檢查確診系黃斑水腫導(dǎo)致視力下降；病人及近親屬簽署知情同意書；患有視網(wǎng)膜前膜、青光眼、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變和經(jīng)歷過玻璃體切除術(shù)的病人被排除在研究之外；近半年內(nèi)未行激光光凝治療；臨床資料完善等。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法對照組表面麻醉后，常規(guī)消毒鋪巾，人工晶體眼病人于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm 的睫狀體平坦處進(jìn)針，有晶體眼病人于顳下方角鞏膜緣后4.0 mm 的睫狀體平坦處進(jìn)針，緩慢注入康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，生產(chǎn)批號20170312）0.05 mL/0.5 mg，棉簽輕壓注射點1 min后，涂抹眼膏包扎術(shù)眼。觀察組在第一次或隨后的康柏西普注射后，在黃斑水腫（CMT≤350 μm）減輕后15 d 立即進(jìn)行黃斑格柵樣激光光凝治療。使用全視網(wǎng)膜鏡TransEquator（Volk Optical Inc.，Mentor，Ohio，USA）（光斑直徑50 μm；曝光時間200 ms；能量80～100 mW）進(jìn)行激光治療。

兩組在CMT≥350 μm 時，對于初次發(fā)病的病人給予康柏西普玻璃體腔注射。對于復(fù)發(fā)性黃斑水腫和CMT≥350 μm 的病人進(jìn)行重復(fù)注射，平均數(shù)量為1～7 次，連續(xù)2 次注射之間的平均間隔持續(xù)時間為1個月（表1）。

1.3 觀察指標(biāo)在初次就診時，所有病人均接受了最佳矯正視力（BCVA）的標(biāo)準(zhǔn)眼科評估，包括早期糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查，眼壓，間接檢眼鏡，裂隙燈檢查，熒光血管造影和光學(xué)相干斷層掃描。在治療前和治療后1、3、6和12個月測量CMT，均由同一技師完成，每次重復(fù)測量10 組數(shù)據(jù)，取平均值。主要結(jié)果指標(biāo)是研究期間兩組病人康柏西普玻璃體腔注射次數(shù)、BCVA和CMT，并統(tǒng)計病人治療后的眼壓升高、眼內(nèi)炎及白內(nèi)障等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有值均以表示。觀察組與對照組不同時間點BCVA、CMT 的總體比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，組間兩兩比較采用配對t檢驗，定性資料組間比較采用Fisher 確切概率法檢驗。P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別、視力、治療方式、術(shù)中使用的VEGF 抑制劑類型等差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。24 個月的隨訪期間未發(fā)生嚴(yán)重眼內(nèi)炎癥或感染，玻璃體出血或進(jìn)行性視網(wǎng)膜出血，視網(wǎng)膜撕裂或脫離或黃斑裂孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 康柏西普玻璃體腔注射的平均次數(shù)比較觀察組和對照組康柏西普玻璃體腔平均注射次數(shù)分別為2.8次和3.2次，觀察組的平均注射次數(shù)明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組康柏西普玻璃體腔注射的平均次數(shù)比較/例（%）

2.3 兩組治療前后不同時間點BCVA 比較兩組病人在治療前及治療后1、3、6和12個月的BCVA均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組病人在治療后1、3、6 和12 個月的BCVA 與治療前比較，均得到顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2，圖1。

表2 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組治療前后不同時間點BCVA比較/

表2 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組治療前后不同時間點BCVA比較/

注：F分組是觀察組與對照組間總體的比較；F時間是不同時間點與各自時間點對照組總體比較，與各自時間點治療前比較，aP＜0.05（兩因素方差分析，LSD-t檢驗）；BCVA為最佳矯正視力

圖1 兩組視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴發(fā)黃斑水腫病人各個時間點平均最佳矯正視力（BCVA）

2.4 觀兩組治療前后不同時間點CMT比較與治療前相比，治療后1、3、6和12個月兩組CMT均明顯下降（P＜0.05），并且觀察組的治療效果優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3，圖2。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組病人術(shù)后均出現(xiàn)了一過性眼壓增高，低于30 mmHg，持續(xù)時間小于2 h。兩組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝1.00，P＝0.72）。見表4。

表3 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組治療前后不同時間點CMT比較/（μm，）

表3 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組治療前后不同時間點CMT比較/（μm，）

注：F分組是觀察組與對照組間總體的比較；F時間是不同時間點與各自時間點對照組總體比較，與各自時間點治療前比較，aP＜0.05（兩因素方差分析，LSD-t檢驗）；CMT為黃斑中心視網(wǎng)膜厚度

圖2 兩組視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴發(fā)黃斑水腫病人各個時間點黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）

表4 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫病人41例觀察組和對照組并發(fā)癥發(fā)生率比較

3 討論

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴發(fā)黃斑水腫是導(dǎo)致病人視力下降的主要原因。以往的研究認(rèn)為，傳統(tǒng)格柵激光光凝術(shù)可以改善視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫病人的視力情況［9-10］。但是激光光凝術(shù)對黃斑功能的改善有限，并且存在多種相關(guān)并發(fā)癥，尤其是激光瘢痕，在進(jìn)展中可能會逐漸擴(kuò)大［11］。此外，即使在成功進(jìn)行格柵激光治療后，仍有較高的黃斑水腫復(fù)發(fā)概率。雖然可以再次進(jìn)行激光光凝術(shù)治療，但在已經(jīng)受到格柵激光光凝術(shù)治療的黃斑區(qū)域中增加額外的激光斑可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜損傷［12］。具有抑制VEGF生物活性的藥物目前越來越多的被用在治療視網(wǎng)膜血管疾病和黃斑水腫。但有報道認(rèn)為，頻繁注射對RVO引起的黃斑水腫是有效的，但一旦治療停止，可能會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。此外，反復(fù)玻璃體內(nèi)注射任何抗VEGF 劑會增加全身性和眼部不良反應(yīng)［13］。因此，對復(fù)發(fā)性或持續(xù)性黃斑水腫的治療仍然存在爭議。

國內(nèi)外實驗及臨床研究證實［14］，血-視網(wǎng)膜屏障的功能障礙和血管通透性增加可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）上調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接障礙，導(dǎo)致血管通透性增加和滲出物增多，從而引起黃斑水腫?？蛋匚髌帐悄壳白顬槌Ｓ玫腣EGF 抑制劑之一，能夠有效降低黃斑水腫水平，明顯提高視力水平；作為一種重組融合蛋白，康柏西普具有較低的VEGF解離率，較高的結(jié)合親和力和較低的等電點，對細(xì)胞外基質(zhì)的黏附性降低，具有較長的清除時間，從而可以強(qiáng)效抑制血管滲漏，明顯改善黃斑水腫癥狀，提高視力水平［15］。

在這一回顧性研究中，觀察組和對照組病人玻璃體腔的平均注射次數(shù)分別為2.8 和3.2，觀察組的平均注藥次數(shù)明顯低于對照組；與治療前相比，治療后1、3、6和12個月的BCVA均得到顯著提高（P＜0.05），且兩組的治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后1、3、6 和12 個月的CMT均得到明顯下降（P＜0.05），并且觀察組的治療效果優(yōu)于對照組；這些結(jié)果可以進(jìn)一步證實視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)聯(lián)合VEGF抑制劑可以有效改善視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫病人的視力水平及黃斑中心凹厚度等情況，這與國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果相符合［16］。已有研究認(rèn)為，聯(lián)合治療可以使治療效果更持久，降低復(fù)發(fā)性黃斑水腫的發(fā)生概率，減少玻璃體腔注藥次數(shù)，比單純玻璃體腔注藥效果更佳［17］。本研究的結(jié)果進(jìn)一步證實，聯(lián)合治療可在明顯減少玻璃體腔注藥次數(shù)的情況下，達(dá)到與單純玻璃體腔注藥相同的治療效果。

本次的研究結(jié)果顯示，兩組病人的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況無明顯差異，這與以往的研究結(jié)果相符［18］；治療過程中，兩組病人均出現(xiàn)一過性眼壓升高情況，經(jīng)藥物短暫治療后好轉(zhuǎn)，提示術(shù)前及術(shù)后檢測病人眼壓有一定必要性；但所有研究病人中未出現(xiàn)青光眼、玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥，可以進(jìn)一步說明聯(lián)合治療是安全有效的。

綜上所述，聯(lián)合治療可以減少玻璃體腔注藥次數(shù)，優(yōu)于單純玻璃體腔注射VEGF 抑制劑的治療效果，可減輕病人就醫(yī)負(fù)擔(dān)和降低醫(yī)療成本。但本研究的局限性是失訪率高、樣本量少、隨訪時間短等。然而，根據(jù)我們的結(jié)果，我們建議聯(lián)合治療可用于治療與BRVO 相關(guān)的黃斑水腫，尤其是無法持續(xù)進(jìn)行玻璃體腔注藥的病人。