異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

高曉艷 田小清 呂潤(rùn)林 劉 梅 魯英娟

白血病是一種惡性腫瘤疾病，臨床表現(xiàn)為貧血、感染、組織器官浸潤(rùn)及出血等，其起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆，其他造血組織及骨髓中的白細(xì)胞及其前體細(xì)胞會(huì)增殖失控或成熟障礙[1]，均會(huì)抑制患者的正常造血。近年來(lái)，隨著電離輻射、環(huán)境污染加重、裝修污染、食品污染等事件的逐漸增多，白血病的發(fā)病率也逐年升高?；熓羌毙园籽〉膫鹘y(tǒng)治療手段，兒童白血病患者單純化療的完全緩解率達(dá)90%以上，但仍有20%～30%患者給予大劑量化療藥物仍不能完全緩解，且部分高?；颊咄耆徑夂笕詴?huì)復(fù)發(fā)[2]。異基因造血干細(xì)胞移植是治療白血病的有效手段之一[3]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療手段的不斷進(jìn)步，移植后因移植物抗宿主病、感染等并發(fā)癥導(dǎo)致移植的相關(guān)死亡率已逐漸降低，而導(dǎo)致白血病患者死亡的主要原因是原發(fā)病復(fù)發(fā)，對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植效果產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]，因此，篩選出異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)移植后的相關(guān)指標(biāo)，對(duì)早期復(fù)發(fā)進(jìn)行識(shí)別，優(yōu)化治療策略，降低患者移植后的復(fù)發(fā)率，提高患者的存活率非常重要[5]。因此本文回顧性分析了71例異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，以為抑制異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇我院2013年1月至2016年1月收治的71例行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)的患者，男性41例，女性30例，年齡8～66歲，平均年齡為(37.4±8.5)歲。71例患者中，急性淋巴細(xì)胞白血病者34例，急性髓系白血病37例。供受者人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原者不全相合者23例，全相合者48例；其中血緣關(guān)系移植者68例，供者來(lái)自父母、子女或同胞的兄弟姐妹，非血緣移植者3例，供者來(lái)自中華骨髓庫(kù)；初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高者55例，不升高者16例；誘導(dǎo)療程數(shù)>1個(gè)者60例，1個(gè)者11例；移植物來(lái)源外周血者41例，外周血+骨髓者30例；無(wú)急性移植物抗宿主病者53例，有急性移植物抗宿主病者18例；無(wú)慢性移植物抗宿主病者45例，有慢性移植物抗宿主病者26例；無(wú)巨細(xì)胞病毒感染者52例，有巨細(xì)胞病毒感染者19例。

1.2 供者造血干細(xì)胞采集

供者給予5～10 μg/kg粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行皮下注射，連續(xù)注射5天，動(dòng)員外周血造血干細(xì)胞，同時(shí)結(jié)合外周血細(xì)胞形態(tài)分類(lèi)，采用美國(guó)Gambro BCT公司生產(chǎn)的COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)將外周血干細(xì)胞分離。

1.3 預(yù)處理方案

接受異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)的患者，人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原(HLA)配型不全相合者每天加用2.5 mg/kg抗胸腺細(xì)胞球蛋白；移植術(shù)前第5天至第2天；HLA配型完全相合者，使用改良的Bu/Cy(羥基脲+阿糖胞苷+白消安+環(huán)磷酰胺+司莫司汀)方案，羥基脲劑量為40 mg/kg，1次/每12 h，術(shù)前第10天；阿糖胞苷(Ara-C)2.0 g/m2·d，白消安(Bu)0.8 mg/kg次靜脈滴注，1次/每6 h，共12次，術(shù)前第8天至第6天；環(huán)磷酰胺(CTX)1.8 g/m2·d，術(shù)前第5天至第4天。

1.4 移植物抗宿主病預(yù)防

移植前1天開(kāi)始，持續(xù)靜脈滴注環(huán)孢素3 mg/kg，移植第28天后，改為口服給藥，維持患者的血藥濃度為200～400 ng/l，在術(shù)后第1、3、6天；靜脈注射15 mg/m2甲氨蝶呤；術(shù)后1～30天，口服0.5 g嗎替麥考酚，每12 h/次，術(shù)后1～30天。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的性別、年齡、疾病類(lèi)型、誘導(dǎo)療程數(shù)、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)、巨細(xì)胞病毒感染、移植物來(lái)源、供受者HLA配型、移植后移植物抗宿主病。移植后隨訪1、2、3、6、12個(gè)月，復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、血常規(guī)、白血病微小殘留病，監(jiān)測(cè)其復(fù)發(fā)情況。本研究患者的復(fù)發(fā)定義為移植后病理學(xué)提示髓外復(fù)發(fā)或移植后骨髓形態(tài)學(xué)提示血液學(xué)復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素采用單因素、COX多因素回歸法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 71例患者異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)情況

71例患者中14例復(fù)發(fā)。14例患者均在異基因造血干細(xì)胞移植后2年復(fù)發(fā)。

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)單因素分析

單因素分析結(jié)果表明，初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)療程數(shù)、移植物來(lái)源及移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，P<0.05。見(jiàn)表1。

表1 71例異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素單因素分析/例

注：*為采用Fisher檢驗(yàn)。

2.3 異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)因素回歸分析

Cox多因素回歸分析結(jié)果表明，誘導(dǎo)療程數(shù)多、無(wú)慢性移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05。見(jiàn)表2。

表2 異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)Cox多因素回歸分析

3 討論

白血病是人體骨髓中出現(xiàn)了異常的增生，會(huì)對(duì)人體的造血功能產(chǎn)生抑制，從而侵犯人體組織及器官[6]。臨床中白血病處于可治療的狀態(tài)，但不同患者治療后的預(yù)后、療效不同，部分患者在治療后會(huì)有死亡、復(fù)發(fā)。異基因造血干細(xì)胞移植是治療白血病的有效手段，但移植后有25%～30%的患者會(huì)有復(fù)發(fā)，對(duì)于高危白血病患者，其復(fù)發(fā)率會(huì)超過(guò)40%，嚴(yán)重影響了移植效果[7]。有研究表明[8]，移植后復(fù)發(fā)治療包括停用免疫抑制劑、化療、二次移植等方法，異基因造血干細(xì)胞移植后約有部分患者因白血病再次復(fù)發(fā)死亡，而移植后若患者復(fù)發(fā)，不論采用哪種方法，患者的5年生存率僅有9%～25%。但目前異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)的發(fā)病機(jī)理、危險(xiǎn)因素尚不明確。因此，本文分析了異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以為抑制其復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

本文結(jié)果表明，誘導(dǎo)療程數(shù)多是異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可用于異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后評(píng)估。誘導(dǎo)緩解療程與患者的疾病類(lèi)型、年齡、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子突變、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)、化療藥物的敏感程度、化療藥物強(qiáng)度等相關(guān)，誘導(dǎo)療程數(shù)多的白血病患者在進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植后，需對(duì)患者進(jìn)行加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，包括骨髓形態(tài)學(xué)、血常規(guī)、基因突變等，發(fā)現(xiàn)患者的復(fù)發(fā)，以對(duì)其進(jìn)行及早干預(yù)。

本文結(jié)果表明，無(wú)慢性移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，會(huì)對(duì)患者的生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，無(wú)慢性移植物抗宿主病有助于降低白血病患者移植后的復(fù)發(fā)率，本文的單因素及Cox回歸因素結(jié)果均表明，無(wú)慢性移植物抗宿主病與移植后復(fù)發(fā)相關(guān)，與文獻(xiàn)結(jié)果一致。本研究中有2例患者通過(guò)異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，而患者通過(guò)供者淋巴細(xì)胞輸注聯(lián)合化療完全緩解了復(fù)發(fā)狀況，可能與供者淋巴細(xì)胞輸注后伴隨的慢性移植物抗宿主病有關(guān)。因供者淋巴細(xì)胞輸注后會(huì)產(chǎn)生有效的慢性移植物抗宿主病，但有研究發(fā)現(xiàn)[10]，若移植后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)給予供者淋巴細(xì)胞輸注，會(huì)導(dǎo)致患者的腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較高，引起白血病細(xì)胞增生速度過(guò)快，使得復(fù)發(fā)后患者不能有足夠時(shí)間產(chǎn)生慢性移植物抗宿主病效應(yīng)，導(dǎo)致患者不能完全緩解，因此對(duì)于白血病患者選擇供者淋巴細(xì)胞術(shù)者的時(shí)機(jī)、方案非常重要。

本文結(jié)果表明，無(wú)慢性移植物抗宿主病史、誘導(dǎo)療程數(shù)多是異基因造血干細(xì)胞移植后危險(xiǎn)因素。對(duì)于難治性的白血病患者，明確異基因造血干細(xì)胞移植后患者復(fù)發(fā)的原因，選擇有效的預(yù)防、治療措施可以減少抑制后復(fù)發(fā)，提高移植治療的效果。本研究病例資料較少，隨訪時(shí)間較短，有待擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間行下一步研究。