PD-1 PD-L1單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的研究進(jìn)展

張溪夏 綜述 曹志偉 審校

國際癌癥研究中心（IARC）2018年發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，鼻咽癌在全球腫瘤新發(fā)數(shù)及死亡數(shù)排名中游居第25 位，全球每年死亡約50 000 例［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）將鼻咽癌分為Ⅰ型（角化鱗狀細(xì)胞癌），Ⅱ型（非角化癌分化型）和Ⅲ型（非角化癌未分化型）。鼻咽癌具有明顯的地理分布特征，在東南亞和北非［2］地區(qū)發(fā)病率較高，中國鼻咽癌多發(fā)于廣西、廣東等省份。Epstein-Barr病毒感染、宿主遺傳、環(huán)境因素等多種因素影響鼻咽癌［3］的發(fā)生。鼻咽癌患者經(jīng)放療及同步輔助化療后，臨床轉(zhuǎn)歸有所改善，但腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍為一項(xiàng)難題，其發(fā)生率為20%～30%［4-5］。轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的預(yù)后很差，以鉑類為基礎(chǔ)的姑息性化療目前仍是唯一的治療選擇［6］。近些年來，T細(xì)胞免疫療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等多種腫瘤免疫治療新方案的提出，為腫瘤的治療提供了新思路。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑中程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1-ligand，PD-L1）單抗因具有明顯的抗腫瘤作用而受到廣泛關(guān)注，并已應(yīng)用到多種腫瘤的臨床治療中。在2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤指南中，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌Ⅲ級專家推薦使用帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗等PD-1/PD-L1單抗。本文就PD-1/PD-L1單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1為T細(xì)胞上的跨膜糖蛋白，由胞外區(qū)的IgV結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜區(qū)及胞內(nèi)段組成，含有288 個(gè)氨基酸，其相對分子質(zhì)量為55 000～60 000，屬于免疫球蛋白超家族，是一種重要的免疫抑制分子。1992年，Ishida 等［7］首次從凋亡的小鼠T 細(xì)胞雜交瘤2B4.11中克隆出PD-1，發(fā)現(xiàn)PD-1基因的激活可能與經(jīng)典類型的程序性細(xì)胞死亡有關(guān)。PD-1的胞質(zhì)域具有兩個(gè)酪氨酸殘基，一個(gè)是膜近端的基于免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM），另一個(gè)是基于酪氨酸的免疫受體開關(guān)基序（ITSM），ITSM 內(nèi)的酪氨酸殘基對PD-1的抑制功能至關(guān)重要［8］。T細(xì)胞接觸抗原后，其表面的PD-1受體激活，可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及效應(yīng)T細(xì)胞的激活，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭［9］，從而通過抑制T細(xì)胞活性來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。PD-1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（natural killer cell，NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）上均有表達(dá)［10］。

PD-1 的配體有兩個(gè)，為PD-L1 和程序性死亡受體配體2（programmed cell death 2-ligand，PD-L2），PD-L2常處于低表達(dá)狀態(tài)，故認(rèn)為PD-L1為PD-1的主要配體［11］。PD-L1（也稱為B7-H1或CD274），編碼290 個(gè)氨基酸，主要在腫瘤細(xì)胞、活化T 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞上均表達(dá)［12］?；罨腡細(xì)胞分泌的干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子（TNF-α）也可以誘導(dǎo)PD-L1 在腫瘤細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）上的表達(dá)。當(dāng)PD-L1 與PD-1 相互作用時(shí)，位于PD-1 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的ITIM和ITSM可以被磷酸化，然后招募含有Src同源2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）和含有Src 同源2 結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-2），并與ITIM結(jié)合以進(jìn)一步抑制TCR下游的信號傳導(dǎo)［13］。抑制TCR 介導(dǎo)的信號通路后，PD-1 阻止了PI3K/Akt 或Ras/MEK/Erk介導(dǎo)的通路的激活，進(jìn)一步抑制了CD8+T 細(xì)胞的功能［14］。除了作為PD-1 的配體，PD-L1 亦可通過誘導(dǎo)IL-10 的分泌來促使活化的T 細(xì)胞凋亡［15］。由GEPIA 網(wǎng)站（http：//gepia.cancer-pku.cn/）的數(shù)據(jù)分析可見，PD-L1幾乎在所有腫瘤組織中均有表達(dá)，且在頭頸部鱗癌組織中的表達(dá)高于對照組，見圖1［16］。PD-L1在89%～95%的鼻咽癌中表達(dá)［16］。

圖1 不同腫瘤樣品及配對正常組織中PD-L1的表達(dá)［16］

2 PD-1/PD-L1單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的臨床研究

針對PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)的抗體，就是通過阻止PD-1 和PD-L1 的識別過程，部分恢復(fù)T 淋巴細(xì)胞的功能和數(shù)量，從而使T 細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞、避免腫瘤免疫逃逸。近些年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)多種PD-1/PD-L1 單抗上市，這種免疫療法將成為腫瘤治療的新興手段。鼻咽癌這種與病毒相關(guān)的癌癥通常表現(xiàn)出密集的淋巴細(xì)胞浸潤和PD-L1表達(dá)的增加［17］。

2.1 納武利尤單抗

PD-1 單抗納武利尤單抗（nivolumab，opdivo），簡稱O藥，為首個(gè)IgG單克隆抗體，對PD-1有很高的親和力，阻止其與配體結(jié)合，能夠抑制T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的生成、解除對免疫監(jiān)視的抑制，從而起到抗腫瘤作用。納武利尤單抗已在全球60多個(gè)國家及地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療各種類型的癌癥［18］，并且正在進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)。

梅奧診所Ⅱ期聯(lián)盟（NCI-9742）的國際多中心研究，發(fā)表了關(guān)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者對納武利尤單抗的臨床活性的第一份完整報(bào)告。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，共44例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者入組，對于復(fù)發(fā)性疾病，所有患者必須接受至少一項(xiàng)先前的鉑類化學(xué)療法治療。每8 周進(jìn)行1次影像學(xué)評估，持續(xù)6 個(gè)月，然后每12 周進(jìn)行1 次。在基線時(shí)獲得血漿樣品，然后在治療的前4周每周留存1 次。符合條件的患者在4 周的周期中每2 周以3 mg/kg 的劑量靜脈用納武利尤單抗治療，直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate，ORR），次要終點(diǎn)為生存率和毒性。在這44例符合條件的患者中，1 例患者的完全緩解持續(xù)時(shí)間＞12個(gè)月（2.3%）；8 例患者有部分緩解（partial response，PR）（PR 為18.2%；中位緩解時(shí)間9.3 個(gè)月，95%CI：3.6～13.1）；15 例患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）（SD為34.1%；3例SD＞12個(gè)月）；18例（40.9%）疾病惡化；2 例（4.5%）未進(jìn)行反應(yīng)評估?？傮w緩解率（response rate，RR）為20.5%（95%CI：9.8～35.3），疾病控制率（disease control rate，DCR）為54.5%。中位總生存期（overall survival，OS）為17.1個(gè)月（95%CI：未達(dá)到10.9 個(gè)月），1年OS 率 為59%（95%CI：44.3%～78.5%）。中位無進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為2.8 個(gè)月（95%CI：1.8～7.4），1年P(guān)FS 率為19.3%（95%CI：10.1%～37.2%）。22%患者發(fā)生3 級以上不良反應(yīng)，包括結(jié)腸炎、腹瀉、疲勞、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、中性粒細(xì)胞減少、低鈉血癥和淋巴細(xì)胞減少。在客觀RR 和不同水平的PD-L1表達(dá)中，與PD-L1 陰性腫瘤相比，PD-L1陽性腫瘤患者對納武利尤單抗的反應(yīng)比例更高?？傮w來說，納武利尤單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中具有較好的效果，其1年OS 高于相似人群的歷史數(shù)據(jù)［19］。

一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02593 786）評估了納武利尤單抗在中國晚期或復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中的安全性和耐受性［20］。該研究包括劑量評估階段（3 mg/kg q2 w，60 min 靜脈內(nèi)輸注）和隊(duì)列擴(kuò)展階段（3 mg/kg q2 w，固定劑量240 mg q2 w和每3周1次360 mg q3 w）；靜脈輸注30 min），包括篩查期（≤28天）、治療期（直到疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)）和隨訪期（≤100天）。在46例可評估患者中，有35例出現(xiàn)過治療相關(guān)性不良反應(yīng)（irAE）。2 例為3 級（失語癥，3 mg/kg隊(duì)列；低氯血癥，240 mg隊(duì)列）。發(fā)生了2 次嚴(yán)重的TRAE，即4 級低鈉血癥（240 mg 隊(duì)列）和不確定分級的胰腺炎及小腦出血（3 mg/kg隊(duì)列）導(dǎo)致停用。納武利尤單抗的藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）對種族不敏感。在32 例復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，ORR 為13%（95%CI：4～29），DCR 為66%（95%CI：47～81）。中位隨訪時(shí)間為7.5（0.8～24.7）個(gè)月，PFS 為3.5 個(gè)月（95%CI：1.8～5.5）。該研究表明，在中國和全球人群中，納武利尤單抗的安全性、耐受性和PK（3 mg/kg）相似。總體而言，其安全性與之前的全球研究相一致［20］。

2.2 帕博利珠單抗（派姆單抗，pembrolizumab）

帕博利珠單抗（MK-3475，商品名Keytruda，美國默沙東公司）為人源化的抗PD-1 IgG4 單克隆抗體，簡稱K藥，2014年9月FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療晚期或不可切除的惡性黑色素瘤，于2016年進(jìn)入中國市場。

一項(xiàng)非隨機(jī)、多隊(duì)列、Ⅰb期實(shí)驗(yàn)KEYNOTE-028（NCT02054806）主要研究帕博利珠單抗在PD-L1 陽性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中的用藥安全性和抗腫瘤活性。患者每2 周接受靜脈給予帕博利珠單抗10 mg/kg，直至2年，或直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。主要終點(diǎn)為每次研究者審查的ORR。在前6個(gè)月中，每8周根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST版本1.1）評估腫瘤反應(yīng)，此后每12周評估1次。

27例患者接受帕博利珠單抗治療。在20個(gè)月的中位隨訪中，觀察到7 例患者（26%；95%CI：11.1～46.3）對帕博利珠單抗達(dá)到客觀緩解（1年OS 為63%）。在15%或更多患者中發(fā)生的與藥物相關(guān)的不良事件包括皮疹（25.9%）、瘙癢（25.9%）、疼痛（22.2%）、甲狀腺功能減退（18.5%）和疲勞（18.5%）。8例患者（39.6%）發(fā)生3級藥物相關(guān)不良事件，其中1例與藥物相關(guān)的死亡（敗血癥）。此項(xiàng)研究證實(shí)，在PD-L1 陽性轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者中，帕博利珠單抗治療已顯示出可接受的安全性和有希望的抗腫瘤活性［21］。

2.3 卡瑞利珠單抗（camrelizumab，SHR-1210）

2019年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)恒瑞公司自主研發(fā)的PD-1 抑制劑注射用卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）上市，報(bào)道了卡瑞利珠單抗（camrelizumab，SHR-1210）在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中的兩項(xiàng)Ⅰ期研究，兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是研究治療藥物的安全性和耐受性（NCT02721589）和（NCT03121716）。

第一項(xiàng)試驗(yàn)為93 例曾接受過至少1 項(xiàng)先前治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，參加劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列研究，33 例以遞增劑量分別為1 mg/kg，3 mg/kg 和10 mg/kg 接受卡瑞利珠單抗單藥治療，每2 周注射30 min。這項(xiàng)研究中，逐步增加劑量設(shè)定為10 mg/kg。91 例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中31 例（34%；95%CI：24～44）評效為總體緩解，并且54 例（59%；95%CI：49～70）患者實(shí)現(xiàn)疾病控制，mPFS 為5.6個(gè)月。93例患者中3級以上與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率相對較低，為15例（16%），其中最常見的是結(jié)合膽紅素濃度升高，有3例（3%）口腔炎，貧血以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素升高。8 例（9%）患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在劑量遞增階段未觀察到劑量限制性毒性作用。

第二項(xiàng)試驗(yàn)為23 例患者接受卡瑞利珠單抗+吉西他濱+順鉑的一線治療。初次治療的患者每3周接受6個(gè)療程的卡瑞利珠單抗200 mg（第1天），吉西他濱1 g/m2（第1和8天）和順鉑80 mg/m2（第1天）。然后每3 周1 次維持200 mg 卡瑞利珠單抗治療（聯(lián)合試驗(yàn)）。22 例可評估患者中有20 例（91%；95%CI：72～97）總體緩解，DCR 達(dá)100%，6 個(gè)月PFS 為86%，無患者因不良反應(yīng)而停止用藥。與傳統(tǒng)雙藥化療相比，ORR提升近30%，腫瘤控制時(shí)間增加3個(gè)多月。23例患者中20 例（87%）發(fā)生3 級或4 級治療相關(guān)不良事件：中性粒細(xì)胞減少癥13 例（57%），貧血11 例（48%），白細(xì)胞減少癥11 例（48%），血小板減少癥7例（30%），水腫2 例（9%），低鈉血癥2 例（9%），低氯血癥1例（4%）和皮疹1例（4%）。

上述兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示出良好的安全性，在接受卡瑞利珠單抗單藥治療或卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的患者中未觀察到與治療相關(guān)的死亡［22］。

2.4 特瑞普利單抗

特瑞普利單抗（toripalimab）是針對PD-1 的人源化重組IgG4 抗體，可選擇性地阻斷PD-1 與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，并促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞活化。Ⅰ期研究表明，實(shí)體腫瘤患者可接受的最大劑量為10 mg/kg q2 w。

在2018年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會（ESMO）年會上，公布了中國自主研發(fā)的抗PD-1單抗JS001的多項(xiàng)研究成果。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究（NCT02915432）中，139例轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受JS001 3 mg/kg q2 w，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。每8周評估1次所有可測量疾病的臨床反應(yīng)。截至2019年1月，在135例療效可評估的患者中，3例完全緩解，31例PR，40例SD，ORR為25.2%，DCR為54.8%。125例患者中，PDL1陽性患者的ORR達(dá)45.6%，相比PD-1陰性患者，PD-1陽性患者的ORR稍高。84%患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，主要為1級或2級。14.5%患者發(fā)生≥3級與治療相關(guān)的不良事件。結(jié)果證實(shí)，JS001在經(jīng)過大量預(yù)處理的NPC pts中顯示出較好的臨床活性，并具有可控的安全性［23］。

綜上所述，納武利尤單抗和帕博利珠單抗的安全性高，而卡瑞利珠單抗和納武利尤單抗3級以上不良事件發(fā)生率相對較低，見表1。

表1 4種PD-1/PD-L1單抗的比較

3 結(jié)語

抗PD-1/PD-L1 治療為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的潛在治療選擇，更多Ⅰ～Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)正在開展中，以確認(rèn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對鼻咽癌的作用。隨著免疫治療方法被納入標(biāo)準(zhǔn)治療中，免疫療法與靶向藥、化療和放療的序列最佳組合的問題仍有待于進(jìn)一步解決。