惡性腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致肝損傷的臨床處理2例*

王作林 楊華夏 陳明 張宇 張新偉 肖建宇 潘戰(zhàn)宇 姜戰(zhàn)勝

1 病例摘要

病例1：患者女性，64歲，體質(zhì)量60 kg。主因“確診尿路上皮癌1周”于2020年6月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。外院MRI顯示：右側(cè)輸尿管盆段、壁內(nèi)段明顯增厚、狹窄，惡性可能；右側(cè)髂血管旁、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能。胸部CT 無異常。超聲：左側(cè)頸部及鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。病理（頸部淋巴結(jié)穿刺）提示：高級(jí)別尿路上皮癌。臨床診斷及分期：右側(cè)輸尿管癌，腹腔、頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅳ期。無治療禁忌證。2020年6月給予免疫治療聯(lián)合化療：白蛋白紫杉醇200 mg d1，5+奈達(dá)鉑140 mg d1+信迪利單抗200 mg d1。

2020年7月6日第2次入院，2020年7月7日肝功能檢查發(fā)現(xiàn)異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）182 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）152 U/L，總膽紅素（TBIL）82 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）72.7 μmol/L。由于該患者為化療聯(lián)合免疫治療，首先考慮化療藥物導(dǎo)致肝損傷，給予常規(guī)保肝藥物治療：異甘草酸鎂100 mg qd、谷胱甘肽1.2 g qd、丁二黃腺苷蛋氨酸1 g qd；2020年7月9 日復(fù)查肝功能發(fā)現(xiàn)所有指標(biāo)均有下降：ALT 143 U/L，AST 119 U/L，TBIL 60 μmol/L，DBIL 52.8 μmol/L，繼續(xù)原方案保肝治療。2020年7月12日復(fù)查肝功能提示各項(xiàng)指標(biāo)未見明顯下降，TBIL略有升高：ALT 70 U/L，AST 113 U/L，TBIL 61.5 μmol/L，DBIL 53 μmol/L。此時(shí)考慮免疫治療所致肝損傷，于2020年7年13 日開始給予甲潑尼龍120 mg qd 治療。2020年7月16 日復(fù)查肝功能顯示所有指標(biāo)均明顯下降：ALT 28 U/L，AST 69 U/L，TBIL 31.8 μmol/L，DBIL 30.2 μmol/L?？紤]到肝功能接近正常，于2020年7月16日進(jìn)行激素減量，潑尼松60 mg po qd（每3 日減少5 mg）；同時(shí)開始第2 個(gè)療程治療：白蛋白紫杉醇200 mg d1，5+奈達(dá)鉑140 mg d1，停用信迪利單抗免疫治療。2020年7月27日復(fù)查肝功能均恢復(fù)正常：ALT 17 U/L，AST 14 U/L，TBIL 10.2 μmol/L，DBIL 9.4 μmol/L。具體見表1，圖1。

表1 病例1患者肝功能變化及用藥情況

圖1 病例1患者肝功能變化及用藥情況

病例2：患者男性，68歲，體質(zhì)量70 kg。主因“確診小細(xì)胞肺癌2天”于2019年9月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。外院CT顯示：左肺門占位性病變，考慮左肺上葉中央型肺癌（小細(xì)胞型）伴縱隔1L、2/3A、4L、10L及11區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。上腹CT、腦MRI未見異常。發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）顯示：胸骨、多發(fā)肋骨可以異常濃聚，考慮骨轉(zhuǎn)移。氣管鏡病理：小細(xì)胞癌；免疫組織化學(xué)：Syn（+）、CD56（+）、TTF-1（++）、Napsin A（-）、P63（-）、Ki-67（90%）。臨床診斷及分期：左肺小細(xì)胞癌淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移，廣泛期。未見治療禁忌證，2019年9月27日給予免疫治療聯(lián)合化療：依托泊苷180 mg d1～3+卡鉑700 mg d1+信迪利單抗200 mg d4。

出院后2周后患者出現(xiàn)周身黃染，2019年10月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肝功能顯示重度異常：ALT 1 048 U/L，AST 812 U/L，TBIL 66.6 μmol/L，DBIL 55.5 μmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮化療藥物導(dǎo)致肝損傷，暫不考慮免疫治療相關(guān)，給予常規(guī)保肝藥物：異甘草酸鎂100 mg qd、谷胱甘肽1.2 g qd、雙環(huán)醇50 mg tid。2019年10月17日復(fù)查肝功能顯示轉(zhuǎn)氨酶下降、膽紅素上升：ALT 692 U/L，AST 344 U/L，TBIL 117.9 μmol/L，DBIL 102.5 μmol/L。此時(shí)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院判斷不宜繼續(xù)按照普通藥物性肝損傷治療，而是免疫治療導(dǎo)致的肝損傷，于2019年10月17日開始給予甲潑尼龍80mgqd治療。2019年10月20日復(fù)查肝功能顯示轉(zhuǎn)氨酶略有下降，膽紅素繼續(xù)上升：ALT 280 U/L，AST 142 U/L，TBIL 148.4 μmol/L，DBIL 127 μmol/L。2019年10月21日考慮給予激素加量：甲潑尼龍120 mg qd，同時(shí)給予麥考酚酯0.5 g qd。2019年10月25日復(fù)查肝功能發(fā)現(xiàn)膽紅素仍繼續(xù)升高：ALT 107 U/L，AST 176 U/L，TBIL 263.3 μmol/L，DBIL 255.3 μmol/L。2019年10月30日第2次就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，體檢可見周身及鞏膜黃染，查肝功能發(fā)現(xiàn)膽紅素顯著升高：ALT 73 U/L，AST 194 U/L，TBIL 375.9 μmol/L，DBIL 199.2 μmol/L。臨床判斷患者為激素耐藥型免疫治療肝損傷，在未停用激素的情況下給予人免疫球蛋白解救治療：甲潑尼龍120 mg qd+人免疫球蛋白20 g qd d1～5。2019年11月2日復(fù)查肝功能發(fā)現(xiàn)所有指標(biāo)均明顯下降：ALT 69 U/L，AST 94 U/L，TBIL 240.9 μmol/L，DBIL 120.2 μmol/L。繼續(xù)給予免疫球蛋白2天，甲強(qiáng)龍減量至60 mg qd。2019年11月5日（人免疫球蛋白停用2天后）復(fù)查肝功能顯示膽紅素繼續(xù)下降：ALT 59 U/L，AST 85 U/L，TBIL 159.2 μmol/L，DBIL 72.3 μmol/L。2019年11月9日復(fù)查肝功能：ALT 38 U/L，AST 33 U/L，TBIL 92 μmol/L，DBIL 40.2 μmol/L，考慮療效明顯，甲強(qiáng)龍減量至30 mg qd。2019年11月14日復(fù)查肝功能：ALT35U/L，AST32U/L，TBIL86.1μmol/L，DBIL 37.5 μmol/L。2019年11月15日于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院出院后，激素減量方案：潑尼松口服（20 mg qd 7 d，10 mg qd 7 d，5 mg qd 7 d）。2019年11月23日復(fù)查肝功能：ALT 38 U/L，AST 29.8 U/L，TBIL 54.12 μmol/L，DBIL 26 μmol/L。2019年12月2日復(fù)查肝功能：ALT 36.2 U/L，AST 27.4 U/L，TBIL 37.43 μmol/L，DBIL 17.8 μmol/L。繼續(xù)定期復(fù)查，2020年1月8日恢復(fù)正常。具體見表2，圖2。

表2 病例2患者肝功能變化及用藥情況

圖2 病例2患者肝功能變化及用藥情況

2 討論要點(diǎn)

1）免疫治療肝損傷的分級(jí)及處理策略；2）免疫治療聯(lián)合化療出現(xiàn)藥物性肝損傷時(shí)如何判斷是化療藥物導(dǎo)致的還是免疫治療導(dǎo)致的；3）免疫治療肝損傷治療過程中激素的起始劑量及減量策略；4）免疫治療肝損傷出現(xiàn)激素耐藥后的處理策略；5）免疫治療肝損傷中保肝藥物的使用。

3 臨床討論

姜戰(zhàn)勝副主任醫(yī)師（中西醫(yī)結(jié)合科）：目前，各指南/共識(shí)對(duì)于免疫治療導(dǎo)致肝損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）/美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南未將膽紅素升高納入診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)；腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）的4級(jí)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)較低［1］；中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南較為全面。按照CSCO ICIs 相關(guān)的不良反應(yīng)管理指南（2019版）［2］的建議，免疫治療導(dǎo)致的肝臟損傷分級(jí)依據(jù)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的數(shù)值分為4 級(jí)：1 級(jí)，AST 或ALT＜3 倍正常值上限（ULN）、TBIL＜1.5 倍ULN；2 級(jí)，AST 或ALT 3～5 倍ULN、TBIL 1.5～3.0 倍ULN；3 級(jí)，AST 或ALT 5～20 倍ULN、TBIL 3～10 倍ULN；4 級(jí)，AST 或ALT＞20 倍ULN、TBIL＞10倍ULN。本研究的2 例患者，病例1 的肝損傷分級(jí)為3 級(jí)（轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)2 級(jí)，膽紅素升高達(dá)3 級(jí)）；病例2 的肝損傷分級(jí)為4 級(jí)（病程之初轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)4級(jí)，膽紅素從2級(jí)升至4級(jí)）。根據(jù)指南給予相應(yīng)的治療建議：1 級(jí)可以繼續(xù)免疫治療，每周監(jiān)測1次肝功能，如肝功能穩(wěn)定，適當(dāng)減少監(jiān)測頻率。2級(jí)需暫停免疫治療，給予潑尼松0.5～1.0 mg/kg口服，如肝功能好轉(zhuǎn)，緩慢減量，總療程至少4周。潑尼松減量至≤10 mg/d，且肝臟毒性≤1級(jí)，可重新免疫治療。3級(jí)暫停免疫治療，靜脈給予甲潑尼龍1～2 mg/kg，待肝臟毒性降至2級(jí)后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周。3天后如肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚脂（500～1 000 mg，2次/d）。潑尼松減量至≤10 mg/d，且肝毒性≤1 級(jí)，可重新給予免疫治療，治療期間每1～2天檢測肝功能。4級(jí)一旦出現(xiàn)需要永久停用免疫治療，處理原則同3級(jí)。對(duì)于基線存在肝轉(zhuǎn)移的患者，可在相當(dāng)于2級(jí)肝臟不良反應(yīng)以內(nèi)的肝功能水平進(jìn)行免疫治療；當(dāng)發(fā)生免疫治療相關(guān)肝臟損傷，ALT/AST 升高超過基線50%，并持續(xù)1周以上，需永久停止免疫治療。另外需要注意的是：在處理肝臟不良反應(yīng)時(shí)不推薦使用英夫利昔單抗；如果麥考酚脂效果欠佳，可選用他克莫司；必要時(shí)請(qǐng)肝臟病專家會(huì)診，進(jìn)行肝臟CT或超聲檢查。

張新偉主任醫(yī)師（生物治療科）：目前，免疫治療聯(lián)合方案在臨床應(yīng)用日益廣泛，包括化療聯(lián)合、抗血管藥物聯(lián)合等。對(duì)于化療聯(lián)合免疫治療后出現(xiàn)的肝損傷是化療引起還是免疫治療引起的無法進(jìn)行精準(zhǔn)的診斷和鑒別診斷。在信迪利單抗單藥治療的1 項(xiàng)小樣本的肺癌新輔助治療臨床研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為5%（2/40），但都是≤2級(jí)的；未報(bào)道膽紅素異常升高事件［4］。另外1 項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑的臨床研究中也未發(fā)現(xiàn)≥3 級(jí)的免疫治療導(dǎo)致的肝損傷事件［4］。日本的1 項(xiàng)臨床研究總結(jié)了202例ICIs單藥治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有級(jí)別和≥3 級(jí)的免疫性肝損傷發(fā)生率分別為8.4%和4.0%［5］。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的1 項(xiàng)病理研究顯示［6］：單藥ICIs治療的肝損傷表現(xiàn)較輕，8例（8/10）出現(xiàn)輕度肝損傷，2 例（2/10）出現(xiàn)輕-中度肝損傷。在使用ICIs 及抗血管TKI 聯(lián)合治療的患者中，肝損傷較為嚴(yán)重，其中4例（4/11）出現(xiàn)中-重度肝損傷，肝細(xì)胞橋接壞死、大片壞死，匯管區(qū)中-重度炎性病變，部分小膽管上皮變性，伴顯著界面性肝炎。單藥治療、聯(lián)合治療中各有2 例發(fā)生死亡，其中聯(lián)合治療組中有1 例發(fā)生急性多發(fā)性肝炎，肝組織大片凝固性壞死，肝功能不可逆損傷，最終患者因多系統(tǒng)免疫失調(diào)，多器官衰竭而死亡。與單用ICIs相比，聯(lián)合使用ICIs及抗血管TKI有可能造成肝細(xì)胞的疊加損傷，引起嚴(yán)重肝損傷的可能性更高。

楊華夏副主任醫(yī)師（風(fēng)濕免疫科）：ICIs通過解除免疫檢查點(diǎn)的免疫剎車作用，激活機(jī)體的自身免疫，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。然而過度激活的免疫系統(tǒng)也會(huì)攻擊人體正常的器官，引起相關(guān)的免疫不良反應(yīng)可以累及全身的各個(gè)器官系統(tǒng)，引起一系列免疫系統(tǒng)異常激活的臨床表現(xiàn)，稱之為ICIs相關(guān)不良反應(yīng)（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）［7］?；谄涿庖邠p傷及炎癥激活的發(fā)病機(jī)制，目前治療irAEs的基本策略是以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療，對(duì)于重癥患者或激素抵抗患者需要考慮聯(lián)合免疫抑制劑和生物制劑治療。

糖皮質(zhì)激素包短效、中效及長效多種劑型，對(duì)于irAEs的處理多使用中效的口服潑尼松或靜脈甲潑尼龍。對(duì)于明確診斷irAEs 的患者，早期使用糖皮質(zhì)激素是關(guān)鍵。在具體使用原則上，通常按照受累臟器，嚴(yán)重程度、病程緩急等因素考慮激素用量。對(duì)于急進(jìn)性病程、可能導(dǎo)致重要臟器的功能衰竭的臨床情況如重癥肝損、重癥肺炎、暴發(fā)性心肌炎或橫貫性脊髓炎患者，推薦盡早使用激素沖擊治療（靜脈甲潑尼龍1 g/d，3～5 d）。對(duì)于3～4 級(jí)irAEs，推薦大劑量的激素治療（甲潑尼龍1 mg/kg/d～2 mg/kg/d 或其等效劑量）。激素治療起效3～5 d 后開始減量。減量速度相比傳統(tǒng)自身免疫病更快。整個(gè)激素使用的療程一般超過4 周，對(duì)免疫性肺炎和肝炎患者而言，可以6～8周或更長時(shí)間［8］。

對(duì)于重癥irAEs 或激素抵抗的患者，需加用免疫抑制劑、生物制劑及其他免疫調(diào)劑治療。可選擇的藥物包括嗎替麥考酚酯［9］、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）［10］、人免疫球蛋白等。此外，生物制劑如TNFα單抗、IL-6單抗、IL-1受體抑制劑、CD20 單抗等也引起靶向抑制炎癥或清除自身免疫細(xì)胞的作用被選擇性應(yīng)用于部分患者［11］。對(duì)于肝損傷患者而言，TNFa 單抗因?yàn)榭赡艿母味拘圆煌扑]用于ICIs導(dǎo)致的肝損傷。

陳明主任醫(yī)師（消化內(nèi)科）：藥物性肝損傷（druginduced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷［12］。推薦采用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)：極可能：＞8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0 分。DILI 的臨床分型主要有4 種：1）固有型和特異質(zhì)型；2）急性DILI和慢性DILI；3）肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型；4）DILI 相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤。DILI 的基本治療原則是：1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；3）根據(jù)DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?）肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前，無證據(jù)顯示2 種或2 種以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI 有更好的療效，因此暫不推薦2種或2種以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。常用藥物包括：N-乙酰半胱氨酸、異甘草酸酶、雙環(huán)醇和熊去氧膽酸［12］。

免疫治療導(dǎo)致的肝損傷不同于傳統(tǒng)的DILI，致病原因主要是由于過度激活的免疫系統(tǒng)對(duì)肝臟造成損傷，機(jī)制可能類似于自身免疫性肝炎。但是，與自身免疫性肝炎不同的是，目前報(bào)道的腫瘤免疫治療引起的肝損傷患者中，自身抗體通常是陰性的；而且，特發(fā)性自身免疫性肝炎的免疫損傷機(jī)制通常是永久存在的，而腫瘤免疫治療所引起的免疫性肝損傷在撤藥后可以消失［13］。免疫治療導(dǎo)致的肝損傷在分級(jí)中僅注重ALT/AST 和TBIL 的水平，未關(guān)注堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等肝臟相關(guān)指標(biāo)；在臨床實(shí)踐中，建議結(jié)合上述2項(xiàng)指標(biāo)，按照DILI的分型，在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上選擇恰當(dāng)?shù)谋８嗡幬镏委?。最后建議在條件允許的情況下，盡量給予患者行肝臟穿刺以協(xié)助病理診斷和臨床分型。

肖建宇副主任醫(yī)師（放射科）：免疫治療導(dǎo)致肝損傷影像學(xué)表現(xiàn)取決于肝臟不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，通常情況下表現(xiàn)正常。在嚴(yán)重肝損傷的患者中，CT顯示類似于其他常見病因引起的急性肝炎表現(xiàn)，即輕度肝腫大、肝實(shí)質(zhì)減弱、門脈周圍水腫和門脈周圍淋巴結(jié)病等。肝臟超聲可見門靜脈周圍回聲，伴或不伴有膽囊壁水腫［3］。本研究第1 例患者出現(xiàn)肝臟損傷后查超聲未見異常；第2 例患者查肝臟超聲、MRI均未見明顯異常。

潘戰(zhàn)宇主任醫(yī)師（中西醫(yī)結(jié)合科）：本研究的2例免疫治療肝損傷患者，由于均采用PD-1抗體—信迪利單抗聯(lián)合化療的方案，在肝損傷一開始均是按照普通藥物性肝損傷處理，但效果欠佳；按照免疫治療導(dǎo)致肝損傷進(jìn)行處理后開始好轉(zhuǎn)。不同之處是病例1為激素敏感型，病例2為激素抵抗型，人免疫球蛋白解救治療后起效。結(jié)合上面幾位討論專家的意見，病例1 的肝損傷分級(jí)在初診時(shí)應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)2級(jí)，膽紅素升高達(dá)3 級(jí)，在給予保肝藥物3 天后轉(zhuǎn)氨酶異常下降到1級(jí)，膽紅素異常下降到2級(jí)；在保肝6天后發(fā)現(xiàn)除了ALT 外，其他3 項(xiàng)指標(biāo)均未下降，進(jìn)而按照免疫性肝損傷給予激素治療（2 mg/kg）后療效顯著。需要注意的是該病例在給予激素的時(shí)候由于其肝損傷已降為2 級(jí)，應(yīng)該可以考慮潑尼松1 mg/kg 治療。不過臨床上也在大劑量激素起效后3 天果斷進(jìn)行激素減量，將靜脈甲潑尼龍改為潑尼松。病例2的肝損傷確診時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)4 級(jí)，膽紅素升高達(dá)2級(jí)，給予常規(guī)保肝治療后ALT和AST均下降，但DBIL持續(xù)上升，按照免疫性肝損傷進(jìn)行處理時(shí)激素起始劑量不足（甲潑尼龍80 mg），膽紅素未見好轉(zhuǎn)后調(diào)整劑量為（甲潑尼龍120 mg）+麥考酚脂后仍持續(xù)升高至4 級(jí)，直到采用人免疫球蛋白（20 g qd，5 d）后膽紅素才開始逐漸下降，而且可以發(fā)現(xiàn)在免疫球蛋白停藥后，膽紅素仍在持續(xù)下降，直至恢復(fù)正常，是1例非常成功的針對(duì)激素耐藥的解救治療案例。不足之處為2 例患者均未進(jìn)行肝臟活檢，CSCO 指南提出對(duì)于嚴(yán)重程度分級(jí)為4 級(jí)的肝損傷患者，需考慮行肝活檢，以判斷預(yù)后，肝穿刺活檢病理最常見表現(xiàn)為小葉性肝炎，與自身免疫性肝炎無法鑒別。多數(shù)病例為廣泛小葉病變，罕見病例表現(xiàn)為門靜脈炎癥和膽管炎［14］。另外需要注意的是，在一般的肝損傷中，膽酶分離往往提示肝功能極度惡化、危及生命的緊急情況，但是在irAEs 的范疇內(nèi)是否具有相同的臨床意義尚未明確，病例2的轉(zhuǎn)歸具有代表性。

對(duì)于免疫治療導(dǎo)致肝損傷治療中激素的使用問題，一項(xiàng)研究［15］回顧性分析21 例免疫治療導(dǎo)致肝損傷在3級(jí)或3級(jí)以上的患者，其中13例使用激素（SG）治療，8例未使用激素（NSG），肝損傷緩解的中位時(shí)間在SG組為49天，NSG組為24天（P=0.62）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在膽紅素水平高和凝血酶原水平降低的情況下，應(yīng)該要給予激素治療。免疫治療導(dǎo)致的肝損傷在恢復(fù)后能否再恢復(fù)免疫治療也備受關(guān)注，有研究提示［16］，102例發(fā)生免疫治療導(dǎo)致肝損傷≥3級(jí)的黑色素瘤患者中，31例接受ICIs治療；其中15例（48%）出現(xiàn)任何級(jí)別的irAEs，僅6 例（19%）患者需要中斷ICIs，因免疫治療肝損傷導(dǎo)致再停藥4 例。上述提到的研究中有8 例（4 例為SG/4 例為NSG）患者再使用ICIs，均未再觀察到肝炎復(fù)發(fā)［15-16］。結(jié)合上述提到的CSCO 指南，對(duì)于≤3 級(jí)的不良反應(yīng)是可以再使用的，一旦發(fā)生4級(jí)肝損傷，應(yīng)是永久停藥。

4 結(jié)語

綜上所述，對(duì)于免疫治療肝損傷患者首先要進(jìn)行分級(jí)，如果為2級(jí)或3級(jí)均需暫停免疫治療，4級(jí)患者需永久停用。在免疫治療聯(lián)合化療時(shí)出現(xiàn)的肝損傷，如果無法判斷是免疫治療直接導(dǎo)致的肝損傷，可以先給予常規(guī)保肝治療，但是在3天的時(shí)間窗內(nèi)如果未見明顯療效，尤其是在合并膽紅素異常升高的情況下，應(yīng)按照免疫治療導(dǎo)致的肝損傷給予激素治療。激素治療按照不同的分級(jí)可以選擇口服或靜脈，但是起始一定要足劑量，以免在后續(xù)治療療效欠佳時(shí)無法解釋是激素耐藥還是劑量不足。激素治療期間應(yīng)每2～3 天復(fù)查1 次肝功能，大劑量激素起效后可以考慮減量，激素使用的療程控制在4～6 周。當(dāng)激素耐藥時(shí)，需考慮使用其他免疫抑制藥物，麥考酚脂、他克莫司為免疫性肝損傷的備選藥物，人免疫球蛋白在可及性、安全性何療效方面也可作為解救治療的重要選擇。肝損傷恢復(fù)后，關(guān)于免疫治療再挑戰(zhàn)的問題，雖然多數(shù)數(shù)據(jù)表明是安全可行的，但仍需謹(jǐn)慎使用，需做好與患者和家屬的溝通工作。本研究雖然闡述2 例成功解救免疫治療導(dǎo)致肝損傷的病例，但仍應(yīng)高度重視免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的診斷、多學(xué)科會(huì)診鑒別診斷、激素治療和其他免疫抑制藥物的使用。