早期血漿IL-6 水平與多發(fā)傷患者預(yù)后的關(guān)系

張劍杰 孫 波 孫 勤

多發(fā)傷搶救治療過程中，器官功能障礙頻繁發(fā)生并且程度較為嚴(yán)重，已成為重大創(chuàng)傷的后期的常見的死亡原因。嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（MODS）患者的死亡率仍高達(dá)50%[1]。臨床研究表明，血漿中升高的細(xì)胞因子水平與創(chuàng)傷患者的MODS 發(fā)生率、創(chuàng)傷嚴(yán)重度及死亡率之間密切相關(guān)[2]。血漿白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平可以預(yù)測鼠膿毒癥模的預(yù)后，但在人體研究仍然存在爭議[3]。本研究探討多發(fā)傷患者血漿IL-6 水平與MODS 發(fā)生率及死亡率之間的關(guān)系，明確IL-6 是否可以作為預(yù)測多發(fā)傷患者發(fā)生MODS 的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016 年1 月—2018 年8 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收治的多發(fā)傷患者102 例，多發(fā)傷患者的致傷原因：高處墜落傷占32.3%（33 例），車禍傷占41.2%（42 例），重物砸傷占18.6%（19 例），其他原因占7.9%（8 例），并且根據(jù)MODS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將多發(fā)傷患者分成兩組，即MODS 組23 例和無MODS 組79 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過并由患者家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）多發(fā)傷指由單一因素造成的≥2個(gè)部位損傷，其中至少一個(gè)部位的損傷可能危及患者生命[4]；（2）膿毒癥診斷參照《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：膿毒癥與感染性休克治療國院指南（2016）》對膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（3）MODS 定義按照《重修“95 廬山會議”多器官能障礙綜合征病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)（2015）》標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡≥18 歲；（2）受傷到入ICU時(shí)間為24h 內(nèi)；（3）需要入住重癥醫(yī)學(xué)科行監(jiān)護(hù)治療；（4）患者傷后生存時(shí)間≥72h；（5）患者或其監(jiān)護(hù)人同意參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分（ISS）＜16分；（2）類固醇激素治療史；（3）抗炎藥物治療或其他激素替代治療史；（4）慢性肝、腎、肺疾患。

1.5 治療方法 所有入住ICU 的多發(fā)傷患者予以留置動(dòng)脈和中心靜脈導(dǎo)管，進(jìn)行超聲檢查創(chuàng)傷評估（FAST），并且進(jìn)行胸部及骨盆X 線檢查。在急診室應(yīng)完成包括頭顱、頸椎、胸腔、腹腔及盆腔在內(nèi)的CT掃描以及主要的創(chuàng)傷手術(shù)治療。入住ICU 后需再次進(jìn)行臨床體格檢查及FAST 檢查。并且每日行體格檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血電解質(zhì)以及凝血功能等指標(biāo)檢測。并于創(chuàng)傷后24、48、72h 留取3mL 的血標(biāo)本用于IL-6 水平檢測。

1.6 IL-6 測定 于創(chuàng)傷后24、48、72h 分別采集全血樣本3mL，用于檢測IL-6。IL-6 采用酶聯(lián)免疫吸附測試（ELISA）方法測定，具體參照試劑盒（美國Uscnlife 公司）操作。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；組間的差異比較采用成組資料的t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；組間比較采用Crosstabs 檢驗(yàn)，兩變量相關(guān)性的分析采用Spearman 相關(guān)分析，風(fēng)險(xiǎn)值采用多因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用ROC 曲線下面積驗(yàn)證IL-6 作為預(yù)測指標(biāo)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 MODS 和無MODS 組患者的年齡、昏迷評分（GCS）[7]及創(chuàng)傷嚴(yán)重度評分（ISS）[8]之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是MODS 的發(fā)生率及兩組患者的死亡率之間存在顯著差異（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者各時(shí)間段血清IL-6 水平變化 MODS組各時(shí)間段血IL-6 水平均高于無MODS 組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)IL-6 水平；兩組患者血漿IL-6 水平于創(chuàng)傷后24h 達(dá)高峰[（175.13±21.66）pg/mL vs（129.96±16.63）pg/mL，t=9.240，P=0.000]，隨后開始下行[48h：（137.07±23.76）pg/mL vs（99.02 ±16.40）pg/mL，t=7.198，P=0.000；72h：（106.00±16.79）pg/mL vs（81.56±13.26）pg/mL，t=6.423，P=0.000]。見圖1。

表1 兩組多發(fā)傷患者一般資料比較（）

表1 兩組多發(fā)傷患者一般資料比較（）

注：MODS 為多器官功能障礙綜合征；GCS 為昏迷評分；ISS 為創(chuàng)傷嚴(yán)重度評分；與無MODS 組相比，aP＜0.05

圖1 兩組多發(fā)傷患者不同時(shí)間血漿IL-6 水平變化

2.3 多發(fā)傷患者早期血IL-6 峰值與MODS 和死亡的關(guān)系 應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)多發(fā)傷患者早期血IL-6 峰值是MODS 及死亡的獨(dú)立預(yù)測因 子（OR=1.11；95%CI：1.03～1.18，P=0.002；OR=1.29；95%CI：1.11～1.49，P=0.01）。

2.4 受試者工作特征（ROC）曲線分析 IL-6 對多發(fā)傷患者M(jìn)ODS 及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的ROC 曲線分析（見圖2）。多發(fā)傷患者M(jìn)ODS 及死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.934（SE：0.033，95%CI：0.868～1.000，P=0.000）和0.914（SE：0.037，95%CI：0.842～0.987，P=0.000）。IL-6 截點(diǎn)取151.76pg/mL 時(shí)，預(yù)測MODS 的敏感性0.870%，特異性0.937%；IL-6 截點(diǎn)取151.36pg/mL 時(shí)，預(yù)測死亡的敏感性0.842%，特異性0.880%，見圖2。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，符合MODS 的多發(fā)傷的患者血漿IL-6 顯著升高，且與MODS 存在一定的相關(guān)性。多發(fā)傷患者早期血漿IL-6 水平可以預(yù)測MODS發(fā)生（總準(zhǔn)確度為0.934）以及死亡風(fēng)險(xiǎn)（總準(zhǔn)確度為0.914），IL-6 截點(diǎn)取151.76pg/mL 時(shí)，預(yù)測MODS 的敏感性0.870%，特異性0.937%；IL-6 截點(diǎn)取151.36pg/mL 時(shí)，預(yù)測死亡的敏感性0.842%，特異性0.880%。

多發(fā)傷患者常常并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥及MODS，其中膿毒癥是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克、大手術(shù)后常見的并發(fā)癥，是創(chuàng)傷患者重要的死亡原因之一，這將嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。

IL-6 具有強(qiáng)烈的致炎活性,可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，導(dǎo)致大量炎性滲出，可與TNF-α 等協(xié)同，構(gòu)成炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。IL-6 不僅可以作為信號調(diào)節(jié)機(jī)體防御反應(yīng)，另外可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，使炎癥反應(yīng)得以消散；而且還可以使得免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致?lián)p傷后免疫功能抑制。

圖2 IL-6 對MODS（A）及死亡率（B）預(yù)測的ROC 曲線

本研究表明，與順利康復(fù)的多發(fā)傷患者相比較，并發(fā)MODS 多發(fā)傷患者血漿IL-6 水平顯著升高。這一結(jié)果也證實(shí)其他學(xué)者的研究結(jié)果[2，9]，但另一些研究中并未得到證實(shí)[3，10]。因?yàn)檫@兩個(gè)研究中納入病例分別為16 例和13 例，由于過少的樣本量導(dǎo)致未能得出IL-6 與MODS 之間的相關(guān)性。在本研究中，IL-6 可以預(yù)測多發(fā)傷患者的MODS 的發(fā)生。由于IL-6對多發(fā)傷患者的MODS 發(fā)生的預(yù)測具有較高的準(zhǔn)確性，并且IL-6 的預(yù)測臨界值也在該研究中得出。這個(gè)臨界值對多發(fā)傷患者后續(xù)治療的選擇有著較高的相關(guān)性。因此，我們的研究也證實(shí)了之前的動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果[11-12]。人體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血漿高IL-6 水平與創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的預(yù)后存在著一定的相關(guān)性[13]。Zeng[14]研究認(rèn)為膿毒性休克患者的不良預(yù)后與升高的血漿IL-6 水平是相關(guān)。另外，升高的血漿IL-6 水平可預(yù)示著多發(fā)傷患者更容易出現(xiàn)院內(nèi)獲得性感染，這可能與IL-6 抑制機(jī)體的免疫功能相關(guān)。但是，就IL-6 在多發(fā)創(chuàng)傷中的確切的機(jī)制仍有待于更加深入的研究以進(jìn)一步闡明。

本研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷后24h 血漿IL-6 水平可以預(yù)測多發(fā)傷患者的MODS 的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，可將創(chuàng)傷后24h 血漿IL-6 水平作為協(xié)助評估多發(fā)傷患者預(yù)后的參考指標(biāo)，有利于發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后預(yù)后結(jié)果較差的患者，以便盡早采取干預(yù)措施，降低MODS 發(fā)生率及死亡率。