格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠期糖尿病臨床觀察*

高 坤，王 冰

（河北省高碑店市醫(yī)院，河北 保定 074000）

妊娠期糖尿?。℅DM）若不有效控制，母體和胎兒極易并發(fā)其他疾病，嚴重影響妊娠結(jié)局[1]。胰島素是治療該病的常用藥物，但長時間使用會出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)[2]。格列本脲是磺酰脲類降糖藥，通過升高門靜脈胰島素水平而降低血糖，且能抑制肝糖原分解和糖原異生，減少葡萄糖生成[3]。二甲雙胍具有促進葡萄糖的吸收，抑制肝糖原釋放的作用，其與磺酰脲類降糖藥聯(lián)用具有協(xié)同作用[4]。據(jù)報道，GDM的發(fā)病與趨化因子、氧化應(yīng)激分子水平及胰島素抵抗能力具有相關(guān)性[5]。本研究中探討了格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療GDM的效果及對患者趨化因子、氧化應(yīng)激分子水平與胰島素抵抗能力的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》GDM診斷標準[6]；臨床資料完整；單胎。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：心、肝、腎、肺等臟器嚴重疾??；意識、視覺或聽力障礙；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年5月至2018年5月收治的GDM患者136例，按雙色球法隨機分為對照組和聯(lián)合組，各68例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組GDM患者一般資料比較（n＝68）

1.2 方法

對照組患者餐前15 min皮下注射胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H10890001，規(guī)格為每瓶10 mL∶400 U），每次0.3 U／kg，每日3次。聯(lián)合組患者口服格列本脲片（山西云鵬制藥有限公司，國藥準字H14020780，規(guī)格為每片2.5 mg），每次1片，每日3次；并口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g），每次1片，每日2次。兩組均用藥至胎兒出生。

1.3 觀察指標

血糖控制情況[7]：采用穩(wěn)豪型血糖儀（美國強生公司）測定孕婦三餐前，餐后2 h，14：00和22：00的血糖水平，記錄孕婦血糖達標天數(shù)和達標當日胰島素總用量。

胰島素抵抗指數(shù)：抽取患者治療前后的靜脈血，以DXC800型全自動生化分析儀（美國貝克曼公司）檢測FBG、空腹血胰島素（FINS），并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR＝FBG×FINS／22.5。

氧化應(yīng)激分子水平：采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛（MDA）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定活性氧（ROS）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，按試劑盒說明書操作。

趨化因子：采用ELISA法測定血清基質(zhì)細胞趨化因子-1α（SDF-1α）和單核細胞趨化因子1（MCP-1）水平。

不良妊娠結(jié)局：觀察羊水過多、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血及新生兒窘迫、低血糖等發(fā)生情況。

安全性：記錄兩組產(chǎn)婦治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。聯(lián)合組患者治療過程無明顯不良反應(yīng)發(fā)生；對照組患者出現(xiàn)2例低血糖，對癥治療后癥狀明顯改善。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，我國GDM發(fā)病率為12%～18%，且還在逐年增加[8]。GDM孕婦的自然流產(chǎn)率較高，且易導(dǎo)致巨大兒、胎兒畸形、新生兒黃疸、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局[9]。GDM患者再次妊娠時易再次患病，70%左右的GDM患者產(chǎn)后10年內(nèi)極易發(fā)生2型糖尿病[10]。長期使用胰島素會導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖，且有部分患者會出現(xiàn)胰島素抵抗[11]。格列本脲是口服磺酰脲類降糖藥，具有降低FBG與餐后血糖的作用，二甲雙胍與該類藥具有協(xié)同作用[12]。

表2 兩組GDM患者血糖控制情況比較（±s，n＝68）

表2 兩組GDM患者血糖控制情況比較（±s，n＝68）

表3 兩組GDM患者胰島素抵抗指標水平比較（±s，n＝68）

表3 兩組GDM患者胰島素抵抗指標水平比較（±s，n＝68）

注：與本組治療前比較，＃P＜0.05。表4、表5同。

表4 兩組GDM患者趨化因子水平比較（±s，n＝68）

表4 兩組GDM患者趨化因子水平比較（±s，n＝68）

表5 兩組GDM患者氧化應(yīng)激分子水平比較（±s，n＝68）

表5 兩組GDM患者氧化應(yīng)激分子水平比較（±s，n＝68）

表6 兩組GDM患者不良妊娠結(jié)局比較[例（%），n＝68]

趨化因子SDF-1α對B淋巴細胞有強烈的趨化作用，參與GDM的發(fā)生和發(fā)展，胰島素可促進MCP-1的表達和分泌；高血糖狀態(tài)促進ROS和MDA的生成，降低SOD、GSH-Px等抗氧化物質(zhì)水平[13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組血糖達標時間明顯長于對照組，達標當日胰島素總用量明顯高于對照組。究其原因，格列本脲能促進胰島素分泌，且能直接作用于肝臟，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；同時可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用；而二甲雙胍可增加胰島素的敏感性和利用率，延緩葡萄糖攝取。

二甲雙胍與格列本脲降低患者的血糖水平后，為維持體內(nèi)糖代謝正常，機體會減少胰島素分泌，降低胰島素水平和胰島素抵抗水平。且患者血糖水平降低后，葡萄糖的自身氧化作用下降，使ROS和MDA水平下降，SOD和GSH-Px等抗氧化物質(zhì)增加。人體在高血糖狀態(tài)下，刺激腎小球系膜細胞合成MCP-1，且SDF-1α參與GDM的發(fā)生和發(fā)展。故二甲雙胍與格列本脲協(xié)同治療后可明顯降低FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，MDA，ROS，SDF-1α，MCP-1水 平，升 高SOD和GSH-Px水平[14]。

聯(lián)合組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對照組，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，對照組發(fā)生2例低血糖，表明長期應(yīng)用胰島素可能導(dǎo)致低血糖，影響妊娠結(jié)局。

綜上所述，格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療GDM，可明顯降低患者的趨化因子、胰島素抵抗能力，減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生，并改善其氧化應(yīng)激分子水平。