慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者紅細(xì)胞分布寬度、凝血功能的研究進(jìn)展

王治宣 劉 向 張金桃 范敏娟

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以呼吸困難、疲勞、虛弱、心絞痛等非特異性臨床癥狀且無法治愈的一組疾病，在65歲以上的人群中肺動(dòng)脈高壓的患病率約為10%，肺動(dòng)脈高壓患者多以暈厥為常發(fā)癥狀，死亡率極高[1]，導(dǎo)致肺功能下降，包括TLC和FVC降低，氣道阻塞，F(xiàn)EV1降低等[2]。當(dāng)合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)時(shí)，常伴隨嚴(yán)重的肺功能損傷，可增加死亡率[3]。當(dāng)前的研究報(bào)道[4]，在所研究的COPD患者中肺動(dòng)脈高壓的患病率為63%，輕度肺動(dòng)脈高壓占33%，而中度和重度肺動(dòng)脈高壓分別占15%。大部分重度COPD患者肺動(dòng)脈高壓是輕度和中度[5]。少部分患者表現(xiàn)為重度肺動(dòng)脈高壓，但肺功能表現(xiàn)為輕中度氣流受限，該情況被定義為COPD合并“不成比例”肺動(dòng)脈高壓，也稱為COPD肺動(dòng)脈高壓肺血管表型，該類患者多伴有高二氧化碳血癥、低氧血癥，具有極高死亡率[5]。紅細(xì)胞分布寬度、血小板、心肌肌鈣蛋白、末端B型利鈉肽、D-二聚體是臨床常規(guī)檢查指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)[6～8]在COPD及肺動(dòng)脈高壓患者中均有不同程度改變，對(duì)患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有指導(dǎo)價(jià)值。對(duì)于COPD合并“不成比例”肺動(dòng)脈高壓患者，其癥狀不典型，可能多以暈厥入急診科，經(jīng)常來不及行超聲心動(dòng)圖檢查，故通過血液常規(guī)指標(biāo)對(duì)該類患者進(jìn)行早期診斷，對(duì)病情嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行綜合評(píng)估，進(jìn)行早期干預(yù)，可望延長(zhǎng)患者壽命，減少死亡率。故本文就以上指標(biāo)在臨床COPD合并肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)價(jià)值做一綜述。

1.血清生物標(biāo)志物

1.1 紅細(xì)胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW) 紅細(xì)胞分布寬度是從標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)獲得的一種方便且廉價(jià)的生化參數(shù)，它是循環(huán)中紅細(xì)胞大小變異性的量度，并表示為紅細(xì)胞大小的變異系數(shù)。當(dāng)氧分壓降低時(shí)，可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促使紅細(xì)胞生成素活性降低，繼而影響紅細(xì)胞的形態(tài)，促進(jìn)RDW異常增加[9]。此外，炎性反應(yīng)時(shí)大量氧自由基生成抑制紅細(xì)胞的成熟，從而導(dǎo)致外周血中幼稚紅細(xì)胞的數(shù)量增加，RDW升高[10]。

單純COPD患者多以呼吸困難、低氧血癥為常見臨床表現(xiàn)，當(dāng)COPD合并肺動(dòng)脈高壓后更容易出現(xiàn)低氧血癥，研究證實(shí)與沒有合并肺動(dòng)脈高壓的COPD患者相比RDW水平更高[7]。某研究[11]發(fā)現(xiàn)COPD患者右心功能會(huì)出現(xiàn)異常，可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)驗(yàn)中RDW水平與COPD患者右心功能不全及患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，即使在健康人中RDW與患者吸煙也有明顯相關(guān)性，而右心功能不全最終會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，更甚者肺源性心臟病。故此可推測(cè)RDW水平高低與肺動(dòng)脈壓力有明顯臨床相關(guān)性，臨床中可通過RDW水平預(yù)測(cè)患者是否患有肺動(dòng)脈高壓及嚴(yán)重程度。RDW升高可同時(shí)預(yù)測(cè)患者肺功能及肺動(dòng)脈壓力，多項(xiàng)研究[12，13]表明RDW與肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)，與FEV1%pred、FEV1/FVC、CI呈負(fù)相關(guān)，數(shù)值越高死亡率越高。據(jù)報(bào)道[6]RDW的最佳臨界值為14.65，AUC為(0.749±0.054)(P<0.001)，敏感性和特異性分別為69.2%和82.8%。同時(shí)RDW升高對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后也有指示作用[危險(xiǎn)比(HR)=1.27，95% CI 1.11～1.45]，薈萃分析[14]表明RDW在回顧性研究中(HR=1.32，95%CI 1.15～1.51)顯示出預(yù)后價(jià)值，但在前瞻性研究中(HR=1.14，95%CI0.78～1.67)沒有預(yù)后價(jià)值，在歐洲(HR=1.33，95%CI1.18～1.49)作為肺動(dòng)脈高壓的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，而在亞洲(HR=1.20，95%CI0.90～1.58)不是，同時(shí)年齡(>44歲：HR=1.34，95%CI1.17～1.55;≤44歲：HR=1.20，95%CI0.90～1.58)和隨訪時(shí)間(<3年，HR=1.36，95%CI0.53～3.47;≥3年，HR=1.29，95%CI1.14～1.45)可影響預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)研究[15]也發(fā)現(xiàn)RDW對(duì)兒童肺動(dòng)脈高壓患者無預(yù)后價(jià)值，故使用紅細(xì)胞分布寬度作為臨床疾病的預(yù)測(cè)需用于成年人或老年患者更有價(jià)值。國外回顧性實(shí)驗(yàn)[16]中通過測(cè)量患者死亡前最后一次住院期間或最后一次隨訪期間的RDW、整個(gè)隨訪期間所有住院的平均RDW、每位患者所有住院的最大RDW，同時(shí)通過比較活著和死者在治療前后3～6個(gè)月的RDW水平，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度可能是肺動(dòng)脈高壓和CTEPH(慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓)無法手術(shù)的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。此外，紅細(xì)胞分布寬度對(duì)于監(jiān)測(cè)療效也有作用，Theodoros Karampitsakos a等研究[17]發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期氧療的COPD患者中，接受氧療前紅細(xì)胞分布寬度明顯較高，需要使用無創(chuàng)機(jī)械通氣(NIMV)的患者入院時(shí)RDW值更高，故早期氧療可明顯改善患者預(yù)后，但該實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)RDW有絕對(duì)的預(yù)后價(jià)值，建議進(jìn)一步研究連續(xù)性RDW測(cè)量在COPD患者隨訪中的作用。RDW的數(shù)值不僅對(duì)疾病嚴(yán)重程度有預(yù)測(cè)作用，而且可用于監(jiān)測(cè)療效。雖然RDW值的預(yù)后價(jià)值目前還未明確，但對(duì)于病情嚴(yán)重程度有明確預(yù)測(cè)作用，我們可繼續(xù)隨訪其變化以明確其預(yù)后價(jià)值。

1.2 血小板(platelet，PLT) 血小板是一個(gè)小的無核的細(xì)胞，最初是通過巨核細(xì)胞從造血譜系衍生而來的，主要功能被認(rèn)為是止血、血栓形成和通過復(fù)雜的活化過程導(dǎo)致傷口愈合。當(dāng)COPD患者出現(xiàn)全身性炎癥、氧化應(yīng)激狀況或低氧血癥，各種化學(xué)介質(zhì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，反應(yīng)性血小板細(xì)胞包含alpha和delta dens顆粒，而alpha顆粒存儲(chǔ)了血小板生長(zhǎng)因子(PGF)、血管活性物質(zhì)，如血栓素A2(TX A2)，以及許多細(xì)胞因子，例如白介素(IL-1和IL-6)，而三角洲顆粒會(huì)儲(chǔ)存大量的5-羥色胺。內(nèi)皮損傷后會(huì)吸引大量血小板聚集，并釋放大量的血管活性物質(zhì)，引起肺血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖和肺重構(gòu)，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈形成[4，18]。

平均血小板體積(MPV)可反映血小板活性的指標(biāo)，可通過監(jiān)測(cè)患者M(jìn)VP的水平評(píng)估血小板功能。據(jù)研究[4]MPV的臨界值>7.25在預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓時(shí)具有96%的敏感性和76%的特異性。在預(yù)測(cè)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓時(shí)，AUC為0.95(P<0.001)，MPV的臨界值>9.75在預(yù)測(cè)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓時(shí)具有94%的敏感性和89%的特異性。無論COPD的程度如何，PASP(肺動(dòng)脈收縮壓)與MPV之間的相關(guān)性都是獨(dú)立存在的。穩(wěn)定型COPD患者的MPV降低，表明循環(huán)中的血小板活性較低，血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，慢性阻塞性肺疾病患者在加重發(fā)作期間MPV更低，在恢復(fù)期后水平升高。經(jīng)ICS/LABA治療可增加COPD患者的MPV值，因此隨訪MPV水平可用于監(jiān)測(cè)急性發(fā)作后的恢復(fù)，該指標(biāo)可作為COPD發(fā)展的診斷標(biāo)志物。MPV在COPD惡化和恢復(fù)期均與高敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，故聯(lián)合炎癥指標(biāo)價(jià)值更高[19]。但國內(nèi)[20]發(fā)現(xiàn)在康復(fù)期COPD患者的MPV顯著升高，而急性加重期COPD患者的MPV進(jìn)一步升高，在恢復(fù)期COPD患者中MPV與預(yù)測(cè)的FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。但薈萃分析[21]經(jīng)八項(xiàng)觀察性研究表示MPV可能不代表COPD患者的疾病階段或炎癥負(fù)擔(dān)的合適生物標(biāo)志物。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[22]中發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血小板計(jì)數(shù)與3年全因死亡率之間呈U形關(guān)聯(lián)，即過高或過低(≤150或>300×109/L)的血小板計(jì)數(shù)，患者死亡率高。血小板計(jì)數(shù)水平過高或過低不能確定哪種死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，但較高的血小板計(jì)數(shù)顯示出心血管疾病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加趨勢(shì)。結(jié)合當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)MPV作為一種炎性指標(biāo)，在COPD及肺動(dòng)脈高壓患者中其表達(dá)根據(jù)病情變化有明顯改變，但能否作為生物標(biāo)志物用于臨床目前不同結(jié)果有爭(zhēng)議。

1.3 心肌肌鈣蛋白(cardiac Troponin，cTn) 心肌肌鈣蛋白(cTn)僅在心肌細(xì)胞中表達(dá)，它由肌鈣蛋白I，T和C三個(gè)亞基組成，在肌肉活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。肌鈣蛋白對(duì)酸中毒特別敏感，與TnI相比，心肌TnT對(duì)細(xì)胞內(nèi)肺動(dòng)脈高壓下降的抵抗力要強(qiáng)于該蛋白質(zhì)的骨骼亞型[23]。任何心肌損傷均可導(dǎo)致肌鈣蛋白釋放[24]。COPD合并肺動(dòng)脈高壓時(shí)，可加重右心負(fù)荷，同時(shí)易合并低氧血癥，進(jìn)一步可加重心肌損傷。右心室功能障礙，可導(dǎo)致高敏感性Tn T(hs-TnT)升高，其值高低與死亡相關(guān)[25]。

國外前瞻性研究[8]患血管疾病(CVD)的穩(wěn)定COPD患者中，hs-cTnT可抬高，在hs-cTnT分別<5.0ng/L，5.0～13.9和≥14ng/L的患者，每100位患者每年(95%置信區(qū)間)的粗死亡率為2.8(1.4～5.3)，4.4(2.7～7.0)和11.0(7.2～16.9)，考慮與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的右心室應(yīng)變?cè)黾佑嘘P(guān)，hs-cTnT與患者全因死亡率增加相關(guān)，而與COPD嚴(yán)重性無關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[25]Tn陽性組的死亡率高于cTn陰性組，并且cTnI升高可能比cTnT更好地預(yù)測(cè)死亡率，(HR分別為HR=3.37，95%CI 2.05～5.55和HR=2.80，95%CI 1.97～3.98)。與歐洲人口相比，美國人口死亡率增加(HR=4.23，95% CI 2.29～7.80，而HR=2.70，95%CI 1.95～3.74)，并發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)作用不隨時(shí)間改變(≤3年：HR=2.36，95% CI 1.65～3.38；>3年：HR=4.55，95%CI 2.80～7.39)，隨訪時(shí)間越長(zhǎng)死亡率越高。血清cTn升高可成為肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但用于評(píng)估患者病情程度及預(yù)后時(shí)，我們需排外心血管相關(guān)疾病或其他可導(dǎo)致心肌損傷的原因。

1.4 末端B型利鈉肽(N-terminalproB-typenatriureticpeptide,NT-proBNP) B型利鈉肽(BNP)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)是由心室肌細(xì)胞受到壓力或牽拉刺激而產(chǎn)生并分泌入血的肽類激素。血漿NT-proBNP是BNP激素源分裂后的N端片段，NT-proBNP優(yōu)于BNP，因?yàn)樗拇x清除較慢[26]，具有高濃度、長(zhǎng)半衰期、高敏感度、易檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，通常用于診斷心力衰竭，預(yù)測(cè)結(jié)果，并檢測(cè)治療效果[27]。NT-proBNP主要通過腎臟等高血流量器官清除，因此腎功能不全時(shí)NT-proBNP水平升高更明顯[28]。因此，臨床使用NT-proBNP評(píng)估患者病情時(shí)需排外腎功能異?；颊?。

BNP和NT-proBNP的基線水平可預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者的死亡率[26]，隨病情嚴(yán)重程度增加,其數(shù)值不斷上升，數(shù)值連續(xù)下降可預(yù)測(cè)生存率。預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓的最佳BNP臨界值為146.105，其靈敏度和特異度值均較高(82.1%和86.8%)，COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的BNP水平與患者肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)[6]。另一研究[29]表明腦鈉肽濃度(BNP)≥330pg/ml[敏感性為88%，特異性為92%，ROC曲線下面積(AUC)為0.92]，患者死亡率增加。根據(jù)肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，BNP及NT-proBNP可明顯改變，在COPD合并重度肺動(dòng)脈高壓患者中血漿BNP或NT-proBNP水平均升高，但發(fā)現(xiàn)在中度肺動(dòng)脈高壓中缺乏敏感性[30]。同時(shí)，國外研究[31]發(fā)現(xiàn)基線BNP閾值340pg/ml對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的5年生存期有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用。NT-proBNP濃度≥1256pg/ml是不良結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，NT-proBNP濃度降低15%與患者的生存有關(guān)[32]。國外[33]一項(xiàng)關(guān)于嬰幼兒的研究表明NT-pro BNP百分率升高與PCO2呈正相關(guān)，NT-pro BNP是呼吸道疾病發(fā)作和死亡的有用生物標(biāo)志物。此外，其數(shù)值變化可用于監(jiān)測(cè)臨床療效，據(jù)報(bào)道[34]肺動(dòng)脈高壓患者使用新型內(nèi)皮素受體拮抗劑Macitentan后，患者BNP可降低。Jin G等[35]從機(jī)制上發(fā)現(xiàn)BNP基因的基因多態(tài)性(包括rs198389，rs6668352和rs198388)與COPD合并肺動(dòng)脈高壓患病相關(guān)，其突變的個(gè)體更容易患COPD，容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓。BNP水平對(duì)與COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，與年齡無關(guān)，與臨床疾病有明顯相關(guān)性，可用于臨床預(yù)測(cè)。通過監(jiān)測(cè)BNP變化對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者診斷、治療療效都有指導(dǎo)意義。同時(shí)研究BNP基因變異導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制著手可為臨床靶向治療提供新思路。

1.5 D-二聚體(D-dimer，DD) D-二聚體是由纖溶酶水解交聯(lián)血纖蛋白形成的特定降解產(chǎn)物，是交聯(lián)血纖蛋白降解產(chǎn)生的最小肽，是在凝血和纖溶系統(tǒng)激活過程中產(chǎn)生的，DD具有良好的穩(wěn)定性，高靈敏度和對(duì)血漿的強(qiáng)特異性[36]。DD可提示患者處于高凝狀態(tài)或者繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)，其數(shù)值增高與臨床腫瘤、各種栓塞性疾病有明顯的相關(guān)性，并能影響患者預(yù)后[37]。

COPD患者的血液凝結(jié)活性顯著增強(qiáng)并且處于高凝狀態(tài)(DD和FIB升高為主)，其高凝狀態(tài)是FIB和激活的內(nèi)源性血液凝結(jié)途徑共同作用的結(jié)果，PaCO2與DD和FIB呈負(fù)相關(guān)，DD與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)[36]。DD可用于觀察患者肺動(dòng)脈高壓和低氧血癥及高碳酸血癥的嚴(yán)重程度。在COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者中，重度組、中度肺動(dòng)脈高壓患者血漿D-二聚體顯著高于輕度組患者[38]，其數(shù)值對(duì)疾病嚴(yán)重程度有明顯預(yù)判作用，可推測(cè)肺動(dòng)脈高壓越嚴(yán)重患者出現(xiàn)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床予以早期抗凝治療可減低患者死亡率，其肺動(dòng)脈高壓形成的機(jī)制可能與患者血液黏稠度增加，導(dǎo)致血流減慢，血栓逐漸形成有關(guān)。因此我們可逆向推斷高D-二聚體患者肺動(dòng)脈壓力可能更高，在臨床用于疾病預(yù)測(cè)有明顯價(jià)值。胡國平等[7]通過343名AECOPD患者研究發(fā)現(xiàn)在院內(nèi)死亡的ROC曲線下面積為0.748(95%(CI：0.641～0.854)，臨界點(diǎn)為985ng/L，靈敏度為0.714，特異性為0.794，當(dāng)D-二聚體≥985ng/L時(shí)，院內(nèi)死亡及1年內(nèi)死亡率的危險(xiǎn)增加。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了D-二聚體在COPD臨床患者預(yù)后的價(jià)值。目前多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表示，D二聚體分別在COPD或者肺動(dòng)脈高壓患者的疾病有明顯評(píng)估作用，對(duì)于目前常見的由肺功能損傷導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓應(yīng)該更有意義，兩個(gè)疾病可相互影響，惡性循環(huán)。通過以上研究推理D-二聚體在COPD合并肺動(dòng)脈高壓的病情程度及患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床診斷治療提供幫助。

2.總結(jié)與展望

COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者具有高患病率及高死亡率，早期對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估，及早干預(yù)，可改善患者預(yù)后。以上各指標(biāo)對(duì)COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的病情程度以及在死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有一定預(yù)測(cè)作用，通過觀察各指標(biāo)的變化，在臨床上及早通過氧療、抗凝等治療以改善患者預(yù)后。但是RDW、MPV在目前臨床研究中預(yù)測(cè)價(jià)值仍有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步驗(yàn)證，明確其臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)可作為臨床診斷及治療的評(píng)估方法。目前研究各指標(biāo)與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的臨床關(guān)系時(shí)，幾乎沒有人研究COPD合并“不成比例”的肺動(dòng)脈高壓與其他類型患者其變化是否有差異，在指導(dǎo)臨床治療是否有區(qū)別，可進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)觀察以明確其臨床價(jià)值。