替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染的可行性分析

寧俊凱，吳朝暉，龐素秋

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院臨床藥學(xué)科，泉州 362000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福州 350005)

神經(jīng)外科各種操作易引起醫(yī)院獲得性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，一旦發(fā)生則會(huì)進(jìn)一步加重患者的病情，并嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染要求抗菌藥物既能穿透血腦屏障以達(dá)到足夠高的腦脊液藥物濃度，還要對病原體具有殺菌活性。隨著醫(yī)院多重耐藥菌不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染的出現(xiàn)，抗感染治療的有效方案更顯不足。美國感染病學(xué)會(huì)2017年發(fā)布《臨床實(shí)踐指南：醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎》指出[1]：對于耐碳青霉烯類不動(dòng)桿菌感染，推薦可聯(lián)合靜脈滴注和腦室內(nèi)注射多黏菌素B治療。替加環(huán)素藥品說明書無顱內(nèi)感染治療的適應(yīng)證，但仍有較多關(guān)于替加環(huán)素用于顱內(nèi)感染而成功治愈的病例報(bào)道[2]。本文結(jié)合1例應(yīng)用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致的顱內(nèi)感染的病例，分析其應(yīng)用的可行性，以期為臨床提供有效的參考。

1 病例資料

1.1病史摘要 患者，男，55歲，身高179 cm，體質(zhì)量70 kg。既往高血壓病史5年，未規(guī)律用降壓藥治療。因“突發(fā)頭痛和意識(shí)迷糊1 d”2018年9月25日入院，CT掃描示：小腦血腫，在急診下行“腦室外引流術(shù)”，頭痛稍緩解，意識(shí)仍模糊，但較前好轉(zhuǎn)。2018年10月13日患者出現(xiàn)高熱不適，最高40.5 ℃、Glasgow Coma Scale(GCS)評分為4分，顱腦磁共振示：雙側(cè)腦室旁腦積水及間質(zhì)水腫，建議行雙側(cè)枕角增強(qiáng)，考慮顱內(nèi)感染。轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，體檢：體溫為39.8 ℃，脈搏為125次·min-1，呼吸35次·min-1，血壓130/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。送檢血培養(yǎng)，輔助檢查結(jié)果見表1。

表1 患者住院期間腦脊液常規(guī)、血常規(guī)等檢驗(yàn)指標(biāo)變化情況

1.2治療過程 2018年10月13日內(nèi)窺鏡下行腦室切開術(shù)，清除大量的膿液并送細(xì)菌學(xué)和腦脊液常規(guī)檢查，予靜脈滴注美羅培南2 g，q8h；萬古霉素1 g，q12h經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后，患者仍反復(fù)高熱，意識(shí)模糊。2018年10月16日血培養(yǎng)和腦脊液膿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為：廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，僅對替加環(huán)素敏感(MIC=1 μg·mL-1)，美羅培南耐藥(MIC≥32 μg·mL-1)、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥(MIC=16 μg·mL-1)。結(jié)合患者情況，且醫(yī)院只有替加環(huán)素，臨床藥師會(huì)診建議選用靜脈滴注替加環(huán)素100 mg，q12h聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦3 g，q6h，并予以連續(xù)腦室灌洗替加環(huán)素(灌洗液：替加環(huán)素10 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，q12h，從患者右枕角灌入，從左枕角流出)抗感染治療方案，定期監(jiān)測腦脊液常規(guī)、腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查、血常規(guī)等。2018年10月20日患者腦脊液常規(guī)、體溫、血常規(guī)等相關(guān)炎癥指標(biāo)逐漸下降，送檢的腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果同前。2018年10月25日患者腦室炎癥狀消失，腦脊液常規(guī)明顯改善，考慮腦脊液中的不動(dòng)桿菌細(xì)菌量穩(wěn)定下降，血常規(guī)、降鈣素原(PCT)和C反應(yīng)蛋白(CRP)也較前明顯下降。2018年10月30日將靜脈滴注替加環(huán)素調(diào)整為50 mg，q12h，并將連續(xù)腦室灌洗給藥方式調(diào)整為腦室內(nèi)注射替加環(huán)素2 mg，q12h。2018年11月2日移除腦室引流管，并監(jiān)測腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，腦脊液常規(guī)基本正常，血常規(guī)、PCT和CRP基本恢復(fù)正常。于2018年11月16日轉(zhuǎn)入康復(fù)治療而停用抗菌藥物?；颊邞?yīng)用替加環(huán)素治療過程中耐受良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)?；颊咦≡浩陂g抗菌藥物應(yīng)用的療程和給藥方案見表2。

表2 患者住院期間抗菌藥物應(yīng)用療程及給藥方案

2 替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染的可行性分析

結(jié)合患者情況，藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)及指南，從替加環(huán)素的抗菌譜、在腦脊液中藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、用藥后的安全性三個(gè)方面進(jìn)行分析，以驗(yàn)證替加環(huán)素用于多重耐藥不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染的可行性。

2.1替加環(huán)素的抗菌譜 替加環(huán)素為一種新型四環(huán)素類抗菌藥物，克服了獲得性核糖保護(hù)tet(M)和主動(dòng)外排tet(A.E)這兩個(gè)臨床上易產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，從而導(dǎo)致細(xì)菌對替加環(huán)素產(chǎn)生顯著耐藥性的可能性很小[3]。替加環(huán)素對包括耐碳青霉烯不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌等多重耐藥菌均有顯示出強(qiáng)的抑菌作用。根據(jù)《2018年上半年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告》，美羅培南等碳青霉烯類對不動(dòng)桿菌的耐藥率高達(dá)75.6%，頭孢哌酮舒巴坦耐藥率也達(dá)到50%，只有多黏菌素和替加環(huán)素的耐藥率較低，分別為0.3%，5.3%。《廣泛革蘭陰性菌感染的試驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識(shí)(2017年版)》指出[4]，替加環(huán)素和頭孢哌酮/舒巴坦可聯(lián)合用于廣泛耐藥革蘭陰性菌所致感染的治療。

2.2替加環(huán)素在腦脊液中的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù) 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示其表觀分布容積大，導(dǎo)致其在血中的藥物濃度較低，且其通過血腦屏障的能力較差[3]。RAY等[5]在研究中采用的替加環(huán)素給藥劑量為美國食品藥品管理局(FDA)推薦的50 mg，q12h，測得替加環(huán)素在正常人腦脊液中濃度是很低的(0.035～0.048 mg·L-1)。但由于在炎癥狀態(tài)下主要負(fù)責(zé)將上皮細(xì)胞分開從而產(chǎn)生細(xì)微間隙來促進(jìn)物質(zhì)通過的miR-155分子水平升高、血腦屏障的通過性增加[6]，可使替加環(huán)素透過血腦屏障的能力增加。LENGERKE等[7]報(bào)道患者在炎癥狀態(tài)下與非炎癥狀態(tài)下分別給予替加環(huán)素后，在炎癥狀態(tài)下是能夠測得較高的血清藥物濃度和腦脊液濃度。在1例腦脊液分流裝置相關(guān)性顱內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后，測定t0時(shí)血清和腦脊液中穩(wěn)態(tài)濃度分別為49和5.2 ng·mL-1，而用藥后1 h測得濃度分別為203和13.4 ng·mL-1[8]，這個(gè)研究結(jié)果與LENGERKE的結(jié)論是一致的。另外，針對本例患者應(yīng)用的替加環(huán)素在腦脊液中濃度較低的問題，腦室內(nèi)或腰大池注射給藥是很好的選擇，藥物可不通過血腦屏障直接注射到達(dá)腦脊液中達(dá)到很高的濃度，還可避免靜脈滴注引起的全身不良反應(yīng)[1]。WU等[9]則研究了在應(yīng)用3種不同替加環(huán)素給藥方式聯(lián)合方案(靜脈滴注40 mg聯(lián)合腦室內(nèi)給藥10 mg、靜脈滴注45 mg聯(lián)合腦室內(nèi)給藥5 mg、靜脈滴注50 mg聯(lián)合腦室內(nèi)給藥1 mg)后，通過應(yīng)用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定出腦脊液中的替加環(huán)素谷濃度分別為0.313，1.290，2.886 mg·L-1，獲得更高的腦脊液濃度且最終患者的臨床療效均是良好。

2.3替加環(huán)素用于顱內(nèi)感染治療的安全性 黏菌素類抗菌藥物有嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)方面的不良影響，如可能引起化學(xué)性腦室炎、化學(xué)性腦膜炎、癲發(fā)作等，且有研究顯示其腎毒性的發(fā)生率可達(dá)21.7%，從而限制了其推廣應(yīng)用于顱內(nèi)感染[10]。而替加環(huán)素毒性較小，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)較少[11]。另外，LONG等[12]收集的9例應(yīng)用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染的回顧性研究報(bào)告顯示，只有2例患者最終發(fā)生了不良反應(yīng)，分別為腎功能損害1例、化學(xué)性腦室炎1例，且這2例患者均是聯(lián)合黏菌素抗菌藥物方案后才發(fā)生的不良反應(yīng)；其余7例患者，有1例患者也是替加環(huán)素聯(lián)合黏菌素治療，而其余患者是替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療，均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

本例患者在初始經(jīng)驗(yàn)性抗顱內(nèi)感染治療失敗后，臨床藥師通過查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn)，從替加環(huán)素的給藥方案的可行性及安全性等方面分析，建議患者采用文獻(xiàn)所報(bào)道的“多種組合給藥途徑和不同給藥劑量” 的替加環(huán)素治療策略來提高替加環(huán)素在腦脊液中的濃度，從患者最終的臨床結(jié)局和用藥后安全性上來判斷，此治療策略是可行的。

由于本文所引用的文獻(xiàn)均是替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染的個(gè)案或回顧性報(bào)道，且多是聯(lián)合其他抗菌藥物的給藥方案，本例患者的替加環(huán)素給藥方案也是參照個(gè)案文獻(xiàn)獲得，證據(jù)級別均較低，因此還需更多來自隨機(jī)對照研究的療效和安全性等方面的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證，以推廣有效、安全地應(yīng)用替加環(huán)素治療廣泛耐藥不動(dòng)桿菌所致的顱內(nèi)感染。

綜上所述，對于廣泛耐藥不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)感染的患者，在黏菌素類無藥或其應(yīng)用后不良反應(yīng)較大難以耐受的情況下，替加環(huán)素可作為廣泛耐藥不動(dòng)桿菌引起的顱內(nèi)感染的一種補(bǔ)救或者替代治療方案。