聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效及安全性觀察

文/儲霞（國藥東風(fēng)茅箭醫(yī)院）

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一組以高血糖、胰島素抵抗以及胰島素分泌相對不足為特征的慢性代謝性疾病，該病發(fā)病率高，影響著全球約4.5 億人[1]，在中國，隨著人口老齡化的加劇以及生活方式的改變，該病的患病率也在逐年上升，在2013 年對中國近200,000 名成年人的橫斷面調(diào)查中，糖尿病的總體患病率估計(jì)為10.9%[2]。本病后期常并發(fā)嚴(yán)重的心、腎、眼等重要臟器的損害，危及患者生命，影響患者的生活質(zhì)量。由于本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，故目前尚無針對病因的特效藥物，因此研發(fā)能夠更優(yōu)控制血糖的藥物一直是該病的研究熱點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有受試者均來自十堰市茅箭醫(yī)院（醫(yī)院具體名字）內(nèi)分泌科2020 年5 月至2020年11 月門診及住院患者，共100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患者知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌家族史或有多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征2 型病史的者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器損害者；③有胰腺炎病史者；④維生素B12、葉酸缺乏尚未糾正者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥合并感染性疾病者；⑦對試驗(yàn)藥物成分過敏者或過敏體質(zhì)（對兩種及以上食物或藥物過敏）。

1.2 研究方法

兩組均配合飲食和運(yùn)動指導(dǎo)。（1）試驗(yàn)藥物使用方法：對照組口服二甲雙胍片0.5g/次，一日2 次；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用聚乙二醇洛塞那肽皮下注射，每周1 次（每次皮下注射由本科室護(hù)士完成），療程為12 周。（2）觀察指標(biāo)：①臨床療效：比較兩組治療前后兩組間FPG、2hPG、HbAlc 水平；②用藥依從性：受試者依從性好：試驗(yàn)用藥依從性≥80%且≤120%；受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%或＞120%）；③安全性指標(biāo)：兩組不良事件和（或）不良反應(yīng)。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，全部的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對定量數(shù)據(jù)，采用t 檢驗(yàn)或配對t 檢驗(yàn)；對定性數(shù)據(jù)，以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述數(shù)據(jù)。兩組組間或組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，用x2檢驗(yàn)、Fisher 精確概率法、Log-Rank 檢驗(yàn)。

3 試驗(yàn)結(jié)果

3.1 基線的可比性分析

共納入100 例受試者，試驗(yàn)組和對照組各50 例，兩組患者年齡、身高、體重、民族、性別等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，結(jié)果見表1。

3.2 臨床療效分析

治療前兩組FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療12 周后，兩組間FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，試驗(yàn)組明顯低于對照組，差異（均P<0.05）。結(jié)果見表2。

3.3 用藥依從性分析

試驗(yàn)組和對照組依從性較好的患者分別為48 例（96.00%）、40 例（80.88%），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。結(jié)果見表3。

表1 兩組人口學(xué)特征的基線分析[ ±s，n(%)]

表1 兩組人口學(xué)特征的基線分析[ ±s，n(%)]

項(xiàng)目 試驗(yàn)組 對照組 統(tǒng)計(jì)量 P 值年齡/歲 54.00±2.30 53.89±2.60 t=0.224 0.823身高/cm 158.94±12.74 162.58±14.06 t=-1.357 0.178體重/kg 66.56±4.49 66.37±4.53 t=0.211 0.834民族漢族 50（100.00） 50（100.00） - -性別男27（54.00） 28（56.00） x2=0.040 0.841女23（46.00） 22（44.00）

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（ ±s）

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（ ±s）

空腹血糖/（mmol/L） 餐后2 小時血糖/（mmol/L） HbA1c/%治療前 治療12 周后 治療前 治療12 周后 治療前 治療12 周后試驗(yàn)組 50 8.87±1.54 5.90±1.20 13.17±2.12 8.2±0.11 8.37±2.34 6.23±0.98對照組 50 8.84±1.62 6.90±0.20 13.21±2.31 10.00±0.13 8.26±1.98 7.16±1.21 t 值 0.158 5.812 0.135 74.741 0.254 -4.042 P 值 0.875 ＜0.001 0.893 ＜0.001 0.800 ＜0.001組別 例數(shù)

表3 兩組用藥依從性比較

3.4 安全性分析

本次臨床試驗(yàn)過程中共發(fā)生5 例不良事件，其中試驗(yàn)組3 例（6.00%），1 例表現(xiàn)為注射部位皮膚青紫，經(jīng)研究者判斷與藥物無關(guān)；2 例（4%）表現(xiàn)為惡心、嘔吐，經(jīng)研究者判斷均為不良反應(yīng)，為輕度；對照組2 例（4%），其中1 例表現(xiàn)為低血糖，另1 例表現(xiàn)為惡心、嘔吐，經(jīng)研究者判斷，2 例（4%）均為不良反應(yīng)，為輕度。兩組不良事件、不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

4 討論

目前，T2MD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗、胰島素分泌相對不足有關(guān)，高血糖會進(jìn)一步破壞胰島的功能，陷入高血糖和代謝紊亂的惡性循環(huán)，臨床上與降糖藥物相關(guān)的低血糖以及體重增加影響其用藥的依從性及長期管理，因此當(dāng)前的治療重點(diǎn)在于增加胰島素的利用度（通過直接施用胰島素或通過促進(jìn)胰島素分泌的藥物），提高對胰島素的敏感性，延遲胃腸道中碳水化合物的遞送和吸收，或增加尿中葡萄糖的排泄。聚乙二醇洛塞那肽是一種長效胰島素高血糖樣肽1（GPP-1）受體激動劑，GLP-1 是由小腸L 細(xì)胞中的胰高血糖素原基因產(chǎn)生的，GLP-1 結(jié)合特定的GLP-1 受體，該受體在各種組織中表達(dá)，包括胰腺β 細(xì)胞、胰管、胃黏膜、腎臟、肺、心臟、皮膚、免疫細(xì)胞和下丘腦，通過刺激葡萄糖依賴的胰島胰島素釋放來發(fā)揮其降糖作用，并且具有降脂、減重作用。此外，已有研究證實(shí)利司那肽對于近期曾發(fā)生過急性冠狀動脈綜合征的 T2DM 患者的心血管效應(yīng)是中性的，這對改善造成T2MD 死亡最常見的原因-心血管病變患者的結(jié)局。

本次研究已經(jīng)顯示與單獨(dú)使用二甲雙胍相比，聯(lián)合使用聚乙二醇洛塞那肽能更好地降低血糖水平，此外，由于本藥半衰期較長，使用較為方便，患者的依從性較好，本次試驗(yàn)也論證了這一觀點(diǎn)。本次臨床試驗(yàn)中，兩組各發(fā)生與藥物相關(guān)的輕度不良反應(yīng)2 例，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與使用藥物所獲得的收益比，是在接受范圍內(nèi)的。

但是本研究尚存在一定的局限性，目前二甲雙胍仍然是T2MD 的患者初始治療的首選，只有當(dāng)患者二甲雙胍不耐受或存在禁忌癥、血糖控制不佳時方選擇胰島素高血糖樣肽1（GPP-1）受體激動劑作為初始治療或者二聯(lián)治療，本次入組患者的納排標(biāo)準(zhǔn)里并未對患者是否存在二甲雙胍不耐受或者血糖控制不佳加以限定或說明，可能會使一部分患者的血糖并不能得到很好的控制，在以后的臨床研究中可以對此加以完善。

5 結(jié)論

聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，臨床療效較好，患者依從性較高，且安全性較好。