質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中的運(yùn)用

鄒向陽(yáng) 何秋月

目前我國(guó)藥品生產(chǎn)快速發(fā)展，藥監(jiān)局、各省局都在大力推進(jìn)2010 版GMP 的實(shí)施[1]，很多制藥企業(yè)開始關(guān)注藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，并建立了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，利用現(xiàn)有有限資源，對(duì)各生產(chǎn)步驟實(shí)施監(jiān)控，從最大程度上減少產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是各行各業(yè)廣泛應(yīng)用的質(zhì)量管理方針，著眼于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，從產(chǎn)品研發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)乃至產(chǎn)品銷售等各環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、控制、審核以及評(píng)價(jià)，旨在減少風(fēng)險(xiǎn)源，降低由產(chǎn)品質(zhì)量缺陷而引發(fā)的損失。從藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，藥品生產(chǎn)、加工過程中涉及到很多人員和設(shè)備，加工技術(shù)也比較復(fù)雜，對(duì)原料藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)實(shí)施精細(xì)化管理很有必要[2-4]。加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理，可顯著優(yōu)化其周期工藝性能，全面提升藥品生產(chǎn)的整體質(zhì)量。企業(yè)應(yīng)建立完善的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，從根源上確保藥品質(zhì)量，為公眾用藥安全提供保障。此次研究在以上背景下，對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的運(yùn)用進(jìn)行分析。

1 藥品生產(chǎn)管理中存在的問題

對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析，完成風(fēng)險(xiǎn)控制工作后，必須對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)控制情況進(jìn)行進(jìn)一步了解，經(jīng)過相應(yīng)技術(shù)手段將藥品風(fēng)險(xiǎn)降至最小范圍。在不斷的審核查驗(yàn)過程中，會(huì)有很多新的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，應(yīng)及時(shí)采取措施將其降至最低。下面主要針對(duì)藥品生產(chǎn)管理中存在的問題進(jìn)行分析。

1.1 人員缺乏責(zé)任意識(shí)

藥品生產(chǎn)管理工作中，從業(yè)人員的意識(shí)問題直接管轄到藥品生產(chǎn)的整體質(zhì)量，由于人員缺乏責(zé)任心、專業(yè)知識(shí)匱乏，使得藥品生產(chǎn)過程中存在極大的風(fēng)險(xiǎn)，從目前來看，很多從業(yè)人員認(rèn)為，質(zhì)量管理與生產(chǎn)部門才是為藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)的人，藥品質(zhì)量好壞與自己無關(guān)，因此工作態(tài)度不端正，對(duì)工作積極性不高，在平時(shí)的工作中放松管理。從人力資源角度來看，管理人員專業(yè)知識(shí)不夠、整體素質(zhì)低下、專業(yè)不對(duì)口，這些問題都廣泛存在[5]。

1.2 生產(chǎn)管理不嚴(yán)格

藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出的藥品是經(jīng)過研發(fā)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)得出的，而不是經(jīng)過檢驗(yàn)與檢測(cè)得到的?，F(xiàn)階段我國(guó)對(duì)原輔材料產(chǎn)地、生產(chǎn)設(shè)施管理不夠嚴(yán)格，使用、儲(chǔ)存方法不科學(xué)，存儲(chǔ)所記錄的資料很難達(dá)到GMP 標(biāo)準(zhǔn)[6]，另外，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、車間衛(wèi)生以及設(shè)備清洗與保養(yǎng)等工作均不到位，在質(zhì)量上存在著隱患和問題。

1.3 培訓(xùn)工作不到位

當(dāng)前很多藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)GMP 認(rèn)識(shí)不到位，培訓(xùn)工作也不到位，具體來說體現(xiàn)在企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對(duì)GMP 的重視程度不夠，對(duì)培訓(xùn)知識(shí)的了解過于籠統(tǒng)，缺乏針對(duì)性，大部分均停留在走馬觀花的層面上，所進(jìn)行生產(chǎn)培訓(xùn)沒有涉及到生產(chǎn)各部門，缺乏對(duì)員工的實(shí)踐性培訓(xùn)，因此導(dǎo)致藥品安全質(zhì)量問題頻發(fā)[7-10]。

2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)過程中的運(yùn)用

眾所周知，藥品質(zhì)量安全直接關(guān)系到社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，近年來國(guó)內(nèi)各大新聞媒體先后報(bào)道了很多由于藥品安全問題引發(fā)的社會(huì)性事件，引發(fā)了人們對(duì)藥品質(zhì)量安全的關(guān)注和重視，目前降低藥品不良事件的發(fā)生勢(shì)在必行。根據(jù)以上對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的分析，筆者認(rèn)為需對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行如下管理與分析。

2.1 評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中，必須評(píng)估生產(chǎn)過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、分析與評(píng)價(jià)，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)控制方法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估。具體來說，首先需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，著重關(guān)注可能出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié)，利用已有經(jīng)驗(yàn)與知識(shí)對(duì)潛在危險(xiǎn)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并識(shí)別可能會(huì)發(fā)生的后果；其次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，評(píng)估潛在危險(xiǎn)存在的可能性，分析傷害的嚴(yán)重性，并運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具對(duì)傷害能力進(jìn)行定量或定性處理[11]；最后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)已辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)進(jìn)行定性、定量。制藥行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理中常用的管理工具有失敗模式與影響分析（failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）、危害及可操作性分析（hazard and operability study，HAZOP）、危害分析關(guān)鍵點(diǎn)控制（hazard analysis critical control point，HACCP）等。

2.2 控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

藥品生產(chǎn)與加工的過程中，涉及到的人員、設(shè)備、工藝較多，有必要對(duì)其加強(qiáng)質(zhì)量管理。然而，通過分析當(dāng)前我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀可以看出，目前我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面始終存在著很大的問題[12]。要想確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，就必須進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。筆者認(rèn)為，應(yīng)該從以下幾方面開始著手。

2.2.1 人員管理 藥品生產(chǎn)、加工過程中，與人員相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)很多，這些風(fēng)險(xiǎn)多數(shù)與人員的資質(zhì)、職責(zé)及健康等因素有關(guān)，因此需要對(duì)上述幾方面內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，采取措施對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。

（1）人員資質(zhì)：運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序，明確人員影響產(chǎn)品質(zhì)量的方式，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序從中乍到關(guān)鍵性崗位與關(guān)鍵性人員。對(duì)于關(guān)鍵人員需確保其具有與崗位相匹配的學(xué)歷、資質(zhì)，確保其參加過有效培訓(xùn)[13]。

（2）人員職責(zé)：應(yīng)樹立起人員的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在其職責(zé)范圍內(nèi)要求所有員工參與培訓(xùn)，加深其對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)識(shí)。

（3）人員健康：不同崗位對(duì)人員健康的要求不同，需評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，明確各崗位對(duì)人員健康方面的要求。

2.2.2 物料管理 原料藥生產(chǎn)涉及到的物料包括原料、溶劑、包裝材料等，從領(lǐng)、用與排等全過程中確定影響因素，并采取措施加以控制。首先需評(píng)估物料供應(yīng)商，物料管理的源頭為供應(yīng)商管理，供應(yīng)商管理可有效保證藥品生產(chǎn)、加工過程中所用物料質(zhì)量合格，所以必須保證供應(yīng)商具有一定資質(zhì)，從最大程度上降低產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；其次需評(píng)估物料各項(xiàng)屬性，嚴(yán)格按照物料用量、性質(zhì)與對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的程度，對(duì)物料風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，分級(jí)之后按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果明確不同物料的風(fēng)險(xiǎn)，并制定出控制措施[14-15]；最后還需了解物料水分、流動(dòng)性、工藝參數(shù)等屬性，建立起嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效減少產(chǎn)品缺陷。

2.2.3 軟件管理 建立起完備的軟件體系（風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)相關(guān)軟件），即可確保產(chǎn)品生產(chǎn)各環(huán)節(jié)可以追溯，對(duì)通過文件記錄系統(tǒng)檢測(cè)方法與穩(wěn)定性試驗(yàn)等環(huán)節(jié)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。首先，年度產(chǎn)品回顧可用于確認(rèn)成品、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，可用于對(duì)工藝穩(wěn)定性的確認(rèn)，可評(píng)估和分析回顧其數(shù)據(jù)反映出的趨勢(shì)，將其投入實(shí)際工作中，可幫助人們及時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)與加工中存在的不良趨勢(shì)；其次，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，可明確產(chǎn)品運(yùn)輸、存儲(chǔ)條件有偏差發(fā)生時(shí)，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響；最后，藥品質(zhì)量安全與用藥安全直接相關(guān)，加強(qiáng)其風(fēng)險(xiǎn)控制可確定產(chǎn)品生產(chǎn)安全監(jiān)督的有效性與及時(shí)性。

2.2.4 硬件管理 產(chǎn)品生產(chǎn)過程中如硬件條件過硬，即可保證產(chǎn)品生產(chǎn)的環(huán)境較好，因此需要從設(shè)備、儀器與環(huán)境等方面尋找影響因素，并提出控制措施。首先，設(shè)備、儀器確認(rèn)，對(duì)各工藝步驟需要的設(shè)備與儀器狀況進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用最差情況進(jìn)行驗(yàn)證，深入分析各項(xiàng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，確認(rèn)檢驗(yàn)儀器具有合理的范圍（儀器的操作與用途）；其次，根據(jù)設(shè)備與儀器狀況制定操作規(guī)程，利用現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)管理體系建立操作規(guī)范，有效降低設(shè)備與儀器不規(guī)范操作的發(fā)生率；最后，確認(rèn)設(shè)備與儀器的衛(wèi)生狀況，對(duì)設(shè)備清潔度可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成的影響進(jìn)行評(píng)估，明確其清潔驗(yàn)證的限度，確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不會(huì)受到設(shè)備或工具的傷害。

2.2.5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理跟蹤與整改 首先，按照風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率制定出降低風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃與措施，明確整改責(zé)任人與具體時(shí)限；其次，持續(xù)跟蹤風(fēng)險(xiǎn)控制方案的執(zhí)行，組建風(fēng)險(xiǎn)管理小組，由組長(zhǎng)及時(shí)跟蹤、監(jiān)督落實(shí)，最終由質(zhì)量管理部門審核執(zhí)行結(jié)果；再次，明確可接受的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如風(fēng)險(xiǎn)在該等級(jí)以下，則不需要持續(xù)降低風(fēng)險(xiǎn)；最后，在風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑倪^程中，各部門之間應(yīng)加強(qiáng)溝通，交換、共享相關(guān)信息，以確保各方面均可獲得全面的信息，以便隨時(shí)調(diào)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，最終獲得最佳的風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果。

3 小結(jié)

總之，藥品質(zhì)量與人民群眾的生命財(cái)產(chǎn)安全息息相關(guān)，在藥品生產(chǎn)管理中合理運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，可為人民群眾的生命提供最為基礎(chǔ)的保障。近年來隨著各種藥品研發(fā)工作的進(jìn)行，大量藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也隨之產(chǎn)生，這種情況下藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該本著對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度，加強(qiáng)企業(yè)之間的相互交流與學(xué)習(xí)，在藥品生產(chǎn)過程中加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理，有效減少可能對(duì)患者造成的危害，促進(jìn)社會(huì)繁榮。