酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像的臨床研究進(jìn)展

賈絢，賴燦，馬曉輝

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 放射科，杭州市，310052

0 引言

MR成像技術(shù)在我國(guó)已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年，在臨床醫(yī)學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域都展現(xiàn)出現(xiàn)代科技的先進(jìn)性，發(fā)揮著不可或缺的作用。在眾多MR新技術(shù)中，APT是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST）技術(shù)中的一個(gè)分支[1]，已經(jīng)受到了臨床廣泛的關(guān)注和認(rèn)可。如果要檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的代謝情況或者描繪細(xì)胞內(nèi)的生理狀態(tài)實(shí)時(shí)曲線，我們是很難直接進(jìn)行操作，但可以通過APT來(lái)進(jìn)行間接的操作，原理是檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)中的多肽分子或者內(nèi)源性游離蛋白，通過檢測(cè)這些物質(zhì)的活性、數(shù)量，就可以表現(xiàn)出上述細(xì)胞內(nèi)的情況與信息[2]。憑借APT的作用可以為疾病提供早期診斷和療效預(yù)測(cè)評(píng)估，目前已證明它在許多臨床常見疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

1 APT成像技術(shù)

作為CEST的一個(gè)附屬技術(shù)，APT成像技術(shù)的原理與CEST大致相同，但有著自己不同的技術(shù)特點(diǎn)。ZHOU等[3]通過收集不同頻率脈沖的水信號(hào)，得到了一條稱之為“Z譜”的曲線，通過觀察該曲線就可以反映出物質(zhì)中游離水信號(hào)的強(qiáng)弱程度，正常情況下，水峰+3.5 ppm的位置為酰胺質(zhì)子峰值，我們可以加入同樣濃度的飽和物質(zhì)，如果游離水的信號(hào)變?nèi)?，這就說明物質(zhì)中存在APT反應(yīng)，我們就是通過該信號(hào)的變化，來(lái)獲取內(nèi)部環(huán)境改變信息。APT信號(hào)的變化取決于酰胺質(zhì)子和水質(zhì)子之間的交換率，兩者的交換率取決于體內(nèi)的蛋白質(zhì)濃度和pH值[4-6]。在化學(xué)環(huán)境一定的情況下，蛋白質(zhì)（多肽）的濃度與APT信號(hào)強(qiáng)度呈正相關(guān)[5-6]。同樣的，APT信號(hào)強(qiáng)度與細(xì)胞中pH值也呈正相關(guān)。酰胺質(zhì)子和游離水質(zhì)子的交換速率決定了APT成像信號(hào)是否成功采集，而體內(nèi)的pH和蛋白質(zhì)決定了這種交換速率是否成功[7-8]。每0.5個(gè)單位的pH變化，交換率變化50%至70%，因此觀察到的APT信號(hào)變化可以認(rèn)為是pH變化的結(jié)果，這些都已經(jīng)得到證實(shí)。在難以檢測(cè)小pH變化的腫瘤中，蛋白質(zhì)（多肽）的濃度與APT信號(hào)強(qiáng)度呈正相關(guān)，腫瘤組織或細(xì)胞中也是如此。但APT成像在實(shí)際操作中仍受許多因素的干擾，如掃描中的預(yù)飽和能量、適當(dāng)?shù)膾呙钑r(shí)間、機(jī)器磁場(chǎng)強(qiáng)度（B0）、RF輻射幅度（B1）、激勵(lì)次數(shù)（Number of Excitation,NEX）、翻轉(zhuǎn)角度和在聚合物磁化的競(jìng)爭(zhēng)中直接水飽和（溢出效應(yīng)）以及隨后的飽和交換或偶極耦合池等，均可對(duì)APT成像造成不同程度的影響。

2 APT成像在臨床的應(yīng)用進(jìn)展

APT技術(shù)已在臨床多個(gè)領(lǐng)域展開應(yīng)用，并取得了公認(rèn)的診斷價(jià)值。

2.1 腦腫瘤評(píng)價(jià)與分級(jí)、療效評(píng)估的應(yīng)用

由于腫瘤細(xì)胞增殖需要蛋白質(zhì)的參與和表達(dá)，而且酰胺質(zhì)子（蛋白質(zhì)和多肽）的濃度高于正常細(xì)胞，故APT在臨床上首先應(yīng)用于腦腫瘤評(píng)估[8-9]。利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究，HOBBS等[10-11]學(xué)者發(fā)現(xiàn)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)中蛋白質(zhì)增殖水平與腫瘤Gd造影劑強(qiáng)化顯著相關(guān)，即腫瘤增強(qiáng)最明顯的實(shí)質(zhì)部分蛋白質(zhì)含量明顯高于輕度強(qiáng)化以及非強(qiáng)化部分的蛋白含量。臨床診療中，對(duì)于高級(jí)和低級(jí)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤治療方法和預(yù)后評(píng)估均有不同方式，而在影像上高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤通常表現(xiàn)出相似改變。增強(qiáng)掃描很難區(qū)分有著強(qiáng)化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤和部分也會(huì)有強(qiáng)化表現(xiàn)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，故常規(guī)增強(qiáng)掃描對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)不甚敏感，而作為金標(biāo)準(zhǔn)的穿刺病理不僅具有侵入性且容易出錯(cuò)。而在APT成像上，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞增殖不受控制，所以游離蛋白濃度較大，APT信號(hào)強(qiáng)度與游離蛋白濃度呈正相關(guān)，所以這種情況下，APT信號(hào)較強(qiáng)，而部分低級(jí)別卻有強(qiáng)化的膠質(zhì)瘤其APT信號(hào)強(qiáng)度明顯低于高級(jí)別膠質(zhì)瘤[12]。通過與細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67和細(xì)胞密度相關(guān)聯(lián)研究彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的APT信號(hào)傳導(dǎo)，OSAMU等[13]學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞的增加，每個(gè)細(xì)胞的移動(dòng)蛋白和肽都遞進(jìn)式增加，APT信號(hào)強(qiáng)度也逐漸增加，且腫瘤壞死表現(xiàn)出比沒有壞死的有更高的APT信號(hào)強(qiáng)度，故彌漫性膠質(zhì)瘤的分級(jí)越高，APT信號(hào)越高，憑借良好的靈敏度（93%）和特異性（100%），將來(lái)有望取代金標(biāo)準(zhǔn)病理性穿刺。

手術(shù)和放化療的臨床治療直接影響患者的總體存活率，確定治療是否有效、腫瘤是真正的進(jìn)展還是偽進(jìn)展階段、改變放療和化療方案或繼續(xù)支持治療，APT成像還可以進(jìn)行專業(yè)的評(píng)估腫瘤治療后效果和反應(yīng)[14-15]。在惡性膠質(zhì)瘤患者中，DONAAHUE等[16]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是真正的進(jìn)展還是偽進(jìn)行性放化療，傳統(tǒng)的MRI序列中都觀察到T2WI和FLAIR高信號(hào)和Gd增強(qiáng)，由于真性進(jìn)展腫瘤內(nèi)細(xì)胞過多和含有豐富的細(xì)胞質(zhì)，而假性進(jìn)展組中腫瘤內(nèi)細(xì)胞性降低，故APT顯示假性進(jìn)展腫瘤，即APT呈輕度強(qiáng)度，而真性進(jìn)展腫瘤則呈現(xiàn)明顯強(qiáng)度。

2.2 多發(fā)性硬化癥的應(yīng)用

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）累及脊髓時(shí)，常規(guī)MRI序列的T1WI和T2WI可以檢測(cè)出病變，提示體內(nèi)的炎癥、壞死和萎縮。但是，由于對(duì)體內(nèi)生物化學(xué)變化不敏感，且壞死和萎縮屬于MS晚期表現(xiàn)，因此評(píng)估病變的能力受限。BY等[17]利用APT可以間接檢測(cè)與蛋白質(zhì)相關(guān)的酰胺質(zhì)子的原理，在研究中發(fā)現(xiàn)：MS患者正常出現(xiàn)白質(zhì)（Normal Appearing White Matter，NAWM）的酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)（Amide Proton Transfer-weighted，APTw）信號(hào)與健康對(duì)照顯著不同。APT信號(hào)增加的NAWM可能是由軸突損傷時(shí)蛋白質(zhì)降解增加所致，導(dǎo)致更高濃度的可溶性蛋白質(zhì)和肽種類APT信號(hào)。MS患者的NAWM中APT的巨大差異可能是組織損傷的早期生物標(biāo)志物，這對(duì)于疾病早期提供病理特異性的生物標(biāo)志物，對(duì)于疾病監(jiān)測(cè)、治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極影響。

2.3 肝性腦病的應(yīng)用

肝性腦?。℉epatic Encephalopathy，HE）是肝硬化最常見的并發(fā)癥，與肝硬化相關(guān)的氨通過血腦屏障進(jìn)入大腦，使得大腦中氨濃度升高而致相關(guān)的腦功能損傷。等[18]通過研究酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)（Amide Proton Transferweighted，APTw）在HE的成像中發(fā)現(xiàn)：6個(gè)大腦區(qū)域（小腦、枕葉皮質(zhì)、殼核、丘腦、尾狀核、白質(zhì)）的w圖像測(cè)試組間差異與血氨相關(guān)。在明顯HE患者的小腦和枕葉皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)APTw強(qiáng)度降低，提示APTw強(qiáng)度與血液之間呈負(fù)相關(guān)，故肝性腦病與APTw信號(hào)的區(qū)域特異性減少有關(guān)，特別是在小腦和閉塞性皮質(zhì)中，這些信號(hào)變化很可能是高氨血癥或肝腦退化過程的結(jié)果，并與疾病嚴(yán)重程度平行發(fā)展。

2.4 子宮頸癌的應(yīng)用

子宮頸鱗狀細(xì)胞癌（Cervical Squamous Cell Carcinoma，SCCC）是一種常見的婦科惡性腫瘤，術(shù)前活組織檢查通常用于評(píng)估臨床上的病理分級(jí)。病理活檢屬于有創(chuàng)檢查，且可因人工取樣誤差和樣本量有限而導(dǎo)致評(píng)估差池。HE等[19]通過將子宮頸鱗狀細(xì)胞癌按組織學(xué)分成三個(gè)等級(jí)后，對(duì)比APT信號(hào)強(qiáng)度（APT SI）與標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV），發(fā)現(xiàn)三個(gè)等級(jí)的APT SI顯著不同，且與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)。APT成像是一種很有前途的方法，有望將來(lái)用于預(yù)測(cè)子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的病理分級(jí)。

2.5 直腸癌的應(yīng)用

直腸癌（Rectal Cancer）是目前癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一。磁共振成像（MRI）在治療前已經(jīng)廣泛接受原發(fā)性直腸癌的局部分期[20]，ADC作為直腸癌腫瘤惡性腫瘤的成像生物標(biāo)志物[21]，在預(yù)測(cè)對(duì)直腸癌的反應(yīng)方面的作用一直存有爭(zhēng)議。CEST作為一種新穎的對(duì)比，已經(jīng)引起了分子成像領(lǐng)域的關(guān)注[3,22]。NISHIE等[23]應(yīng)用APT成像與ADC對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：直徑5 cm或以上直腸癌的平均APT SI顯著升高；平均APT SI分化不良的腺癌顯著高于分化良好的腺癌，而各組之間的ADC沒有顯著差異。這說明APT SI與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)，可以預(yù)測(cè)直腸癌的腫瘤惡性程度，且預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)的能力優(yōu)于ADC。同時(shí)，NISHIE等[24]還通過直腸腺癌化療后組織學(xué)上變性和壞死程度的分級(jí)與平均APTWI SI對(duì)照，發(fā)現(xiàn)低反應(yīng)組的平均APTWI SI顯著高于高反應(yīng)組，由此推論APT成像可以預(yù)測(cè)直腸癌患者對(duì)化療藥物的反應(yīng)，有助于選擇治療策略，即直腸癌患者的個(gè)性化治療。

3 在兒童腹部腫瘤中的前景展望

兒童腹部腫瘤嚴(yán)重威脅著患兒的生命，近年來(lái)呈直線上升趨勢(shì)，而腫瘤的分子分型與腫瘤的行為、預(yù)后、對(duì)化療藥物的反應(yīng)密切相關(guān)。以往，影像學(xué)檢查增強(qiáng)CT和MRI利用計(jì)算機(jī)技術(shù)合成三維可視圖像在大體水平對(duì)腫瘤及周圍重要結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建，全方位觀察腫瘤形態(tài)、血管走向與腫瘤壓迫或侵犯的影響等，為臨床制定合理手術(shù)方案或進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃提供依據(jù)。然而，兒童因?yàn)槌Ｒ?guī)無(wú)法配合，在CT或MRI檢查前5歲以下都需要鎮(zhèn)靜，常規(guī)增強(qiáng)掃描過程中Gd-DTPA（二乙三胺五醋酸釓）造影劑在高壓注射器注射時(shí)容易引起患兒蘇醒造成檢查失敗。同時(shí)，存在過敏反應(yīng)的患兒不能進(jìn)行增強(qiáng)檢查，容易造成腎臟纖維化，這些都會(huì)影響臨床的治療方案的制定?；贏PT技術(shù)無(wú)輻射且不需要注入釓對(duì)比劑的成像優(yōu)勢(shì)，可以用于評(píng)估兒童腹部腫瘤的成像特點(diǎn)，并根據(jù)APT值和PH值的變化，對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分型和治療效果的量化評(píng)估，以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化診療，更精確地指導(dǎo)臨床以最小的代價(jià)起到最佳的療效，這非常適用于兒童的檢查需要。

總之，APT成像無(wú)電離輻射，無(wú)需注射外源性對(duì)比劑，具有良好的空間分辨率，可以在臨床診斷、病情監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮重要作用，具有廣闊的發(fā)展前景。