血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的研究進(jìn)展

馮久勍，鄔小玫

1 蘇州大學(xué) 電子信息學(xué)院，蘇州市，215006

2 復(fù)旦大學(xué) 電子工程系，上海市，200433

3 上海市醫(yī)學(xué)圖像處理與計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市，200032

4 上?？祻?fù)器械工程技術(shù)研究中心，上海市，200433

0 引言

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease,CAHD）簡(jiǎn)稱(chēng)為冠心病，是很普遍的一種心血管疾病。隨著冠心病的發(fā)病率逐年增加，冠狀動(dòng)脈造影（Coronary Arteriography,CAG）、冠狀動(dòng)脈CT（CT Angiography,CTA）、冠脈造影定量分析（Quantitifying Coranary Angiography,QCA）、血管內(nèi)超聲（Intravenous Ultrasound,IVUS）、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（Fractional Flow Reserve,FFR）等診斷方法早已廣泛應(yīng)用至臨床[1]，其中CAG是目前診斷冠狀動(dòng)脈狹窄的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]。

近年來(lái)的研究及臨床實(shí)踐，使人們逐漸認(rèn)識(shí)到CAG的缺陷，其作為一種形態(tài)學(xué)方法，只能對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行解剖學(xué)評(píng)估，尚不能確定患者是否存在功能學(xué)意義上的缺血；因此，往往會(huì)低估或高估病變嚴(yán)重的程度，導(dǎo)致治療不足或過(guò)度[3]。比如，冠脈造影診斷的血管狹窄50%～70%的患者，如果采用介入干預(yù)，那么有三分之二會(huì)過(guò)度治療；如果完全采用藥物治療，則有三分之一的病人可能會(huì)錯(cuò)失介入治療的機(jī)會(huì)。

1993年，荷蘭科學(xué)家TAGUCHI等[4]首次提出了FFR的概念及原理,這種功能學(xué)檢查方法彌補(bǔ)了“金標(biāo)準(zhǔn)”的不足，比單純基于造影的診斷更有利于患者預(yù)后。

2009年發(fā)表在新英格蘭雜志的FAME（血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)對(duì)比造影指導(dǎo)下的冠狀動(dòng)脈介入治療）研究結(jié)果顯示：把壓力導(dǎo)絲測(cè)量FFR結(jié)合到導(dǎo)管室的日常手術(shù)中，可以有效降低因復(fù)雜冠脈病變而行介入治療患者的不良事件發(fā)生率[5]。

我國(guó)的FFR技術(shù)發(fā)展相對(duì)較晚，但由于已廣泛應(yīng)用臨床，并可診斷屬于“灰色區(qū)域”的冠脈病變，此技術(shù)可為選擇更好的診療策略提供依據(jù)[6]。

由于FFR具有良好的診療特性與應(yīng)用價(jià)值，我們?cè)陉U述其原理和機(jī)制的基礎(chǔ)上，還歸納總結(jié)了FFR檢查的優(yōu)缺點(diǎn)、臨床應(yīng)用及進(jìn)展。

1 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)定義

FFR是一個(gè)比值，即為病變血管（Qs）與正常血管供給心肌的最大血流量（Qn）之比，其作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)冠心病的治療策略的確定具有重要指導(dǎo)意義。其定義式為：

式中Pd為冠脈狹窄遠(yuǎn)端在最大充血狀態(tài)下的平均壓力，Pa為主動(dòng)脈在最大充血狀態(tài)下的平均壓力，Pv為中心靜脈壓。Pv一般情況下約等于0，如果不是出現(xiàn)顯著異常或從事特殊研究常不予考慮。由此式（1）可粗略描述為：

正常狀況時(shí)此值為1，且與其它因素?zé)o關(guān)[7]。從式（2）可知，心肌組織的血流量與灌注壓呈正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力呈反比。

FFR的一個(gè)重要界值是0.80[8]。業(yè)界普遍認(rèn)為FFR＞0.80的狹窄幾乎不導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心肌缺血，最佳藥物治療已足夠；FFR＜0.75可誘導(dǎo)心肌缺血，臨床中支架置入是合理的；而0.75～0.80之間為“灰度區(qū)域”，應(yīng)合理根據(jù)臨床實(shí)際情況來(lái)確定最終治療方案。

DIMIR等[9]使用Bland-Altman分析表明：對(duì)處于0.75～0.85范圍的FFR，臨床通常傾向于高估FFR值；對(duì)FFR≤0.80的病變，臨床有16.3%的情況采取了不適當(dāng)?shù)难\(yùn)重建。

經(jīng)過(guò)測(cè)試，如果我們使用0.78的FFR閾值來(lái)確定真正的缺血，那么不適當(dāng)?shù)难\(yùn)重建率會(huì)降低到9%[9]。

2 FFR測(cè)量的基本原理及實(shí)現(xiàn)方式

2.1 基本原理

FFR測(cè)量簡(jiǎn)要來(lái)說(shuō)是通過(guò)導(dǎo)管、壓力導(dǎo)絲、壓力感受器或計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（Computational Fluid Dynamics,CFD）等技術(shù)，將該冠脈正常及病變狀況下所供給相應(yīng)心肌的最大血流量做一個(gè)比值，評(píng)估是否存在功能性缺血，進(jìn)一步評(píng)估是否采取經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）及判斷預(yù)后[10-11]。

從以上FFR的定義及公式我們知道，F(xiàn)FR是微循環(huán)最大充血狀態(tài)下Pd與Pa的比值，那么FFR的測(cè)量主要在于三點(diǎn)：微循環(huán)最大充血、Pa測(cè)量和Pd測(cè)量。

其中誘發(fā)微循環(huán)充血保證了所測(cè)FFR的準(zhǔn)確性和可靠性，因此，使用血管擴(kuò)張劑確保誘發(fā)微循環(huán)最大程度充血，對(duì)FFR的準(zhǔn)確測(cè)量至關(guān)重要。目前常用的血管擴(kuò)張劑藥物為腺苷和三磷酸腺苷（ATP），兩者等效。灌注壓的變化可反映血流量的變化，其表現(xiàn)為Pa下降10%～15%，Pd曲線(xiàn)“心室化”并下降，壓差增大[12]。

2.2 測(cè)量方法

2.2.1 壓力導(dǎo)絲法

經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈置入指引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈口，將通過(guò)指引導(dǎo)管測(cè)定的壓力與通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)定的壓力校正一致，然后推送壓力導(dǎo)絲通過(guò)狹窄病變到達(dá)血管遠(yuǎn)端[7]。通過(guò)血管擴(kuò)張劑的使用使血管達(dá)到最大充盈狀態(tài)，根據(jù)FFR的定義式FFR=Pd/Pa，此時(shí)Pd由壓力導(dǎo)絲測(cè)量，Pa由指引導(dǎo)管測(cè)量。若血管未充分?jǐn)U張，則傾向于低估病變程度。但如今仍不清楚使血管充分?jǐn)U張時(shí)使用的最佳擴(kuò)張劑量。

2.2.2 基于冠狀動(dòng)脈CT增強(qiáng)的FFR測(cè)定技術(shù)(FFRCT)

臨床應(yīng)用中，采用壓力導(dǎo)絲測(cè)量FFR并不是一個(gè)很好的方法，因?yàn)樗粌H代價(jià)大且有創(chuàng)[13]。如今，計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛發(fā)展為計(jì)算流體力學(xué)奠定了基礎(chǔ)，因此，一種新技術(shù)——基于CT影像數(shù)據(jù)計(jì)算冠狀動(dòng)脈 FFR（Computedtomography Angiography-derived Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FRCT）一經(jīng)提出便成為了焦點(diǎn)。

KOO等[14]首先利用有限元分析方法，通過(guò)對(duì)冠脈的三維建模，使用納維-斯托克斯(Navier-Stokes)方程，給定該模型所設(shè)定的初始邊界條件，最后采用迭代的思想，利用集中參數(shù)的模型構(gòu)建初始邊界條件與流出邊界的關(guān)系。

采用FFRCT技術(shù)需滿(mǎn)足三個(gè)條件：第一，計(jì)算冠脈血流量相對(duì)于靜息狀態(tài)的血流量需要保證其可以滿(mǎn)足相應(yīng)的血流需求；第二，微循環(huán)阻力與冠脈直徑呈逆向關(guān)系；第三，在最大充盈狀態(tài)下進(jìn)行檢測(cè)[14]。

基于目前的中外研究，近年有人提出了一種常用的FFR測(cè)量方法，其利用有限元分析軟件ANSYS的Flotran模塊來(lái)計(jì)算，而無(wú)需使用集中參數(shù)的模型，但是其源代碼無(wú)法獲取、成本高，且準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步考證。

2.2.3 基于冠狀動(dòng)脈造影的FFR測(cè)定技術(shù)(FFRa)

20世紀(jì)90年代MOLLOI等[15]利用造影劑的顯現(xiàn)來(lái)表征動(dòng)脈血液流量。此技術(shù)的核心思想是同時(shí)開(kāi)始向血管注入造影劑和動(dòng)脈血液，利用碘來(lái)校準(zhǔn)，用血管床的密度變化信號(hào)來(lái)表征造影劑的多少，由此得到血流量。

基于上述思想，一種新的基于CAG的FFR測(cè)量技術(shù)（FFRa）被提出，其計(jì)算式為：

其中，QS為最大充盈狀態(tài)時(shí)狹窄遠(yuǎn)端血流量，可由造影劑的表征技術(shù)得到，QN為正常狀態(tài)時(shí)的血流量，可通過(guò)冠脈狹窄遠(yuǎn)端的體積計(jì)算，其中K為相關(guān)因子，Vref是參考動(dòng)脈體積，V為狹窄遠(yuǎn)端的體積。

FFRa有望成為無(wú)需壓力導(dǎo)絲測(cè)量FFR的新技術(shù)，但由于該測(cè)量方法僅在少量豬模型上進(jìn)行過(guò)實(shí)驗(yàn)，其準(zhǔn)確性和可靠性還需要后續(xù)大量實(shí)驗(yàn)樣本證實(shí)。此外，該方法所計(jì)算出的FFR值可能會(huì)出現(xiàn)大于1.00的情況，這是由于QN是由體積公式估算得到的，其準(zhǔn)確性較低，因此后續(xù)還需對(duì)相關(guān)因子K進(jìn)行調(diào)整并重新明確FFRa的診斷閾值。

3 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的臨床研究及優(yōu)缺點(diǎn)

3.1 臨床研究

包括DEFER、FAME、FAME II在內(nèi)的研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于經(jīng)FFR提示可以采取延期PCI診療的病人，對(duì)其延期介入治療是一種安全的舉措；而那些經(jīng)過(guò)FFR檢測(cè)，提示需要進(jìn)行介入醫(yī)治的病人，若僅采取藥物保守治療，則是一種很危險(xiǎn)的行為。

FFRCT方面，目前國(guó)際上進(jìn)行了DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT，以及PLATFORM研究。其中，前三個(gè)研究是基于有創(chuàng)FFR的研究，最后一個(gè)研究是基于CT影像數(shù)據(jù)計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變程度的研究，主要實(shí)驗(yàn)均在臨床罹患冠狀動(dòng)脈疾?。–oronary Artery Disease，CAD）的成年病人身上進(jìn)行，研究結(jié)果顯示FFRCT檢查結(jié)果與FFR結(jié)果呈現(xiàn)出良好的正相關(guān)性[16]。

由以上臨床研究可知，F(xiàn)FR可以更有效地輔助確定狹窄病變治療方案；同時(shí)，無(wú)創(chuàng)FFRCT與有創(chuàng)FFR檢驗(yàn)結(jié)果高度相關(guān)，均具備無(wú)藥物后遺癥等優(yōu)點(diǎn)，均具有良好的發(fā)展空間與應(yīng)用價(jià)值。

3.2 FFR檢查的優(yōu)勢(shì)

（1）可以檢查出冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)檢查由于如冠狀動(dòng)脈CT分辨率和特異度不足等某些原因未發(fā)現(xiàn)的冠脈狹窄，或冠狀動(dòng)脈造影檢查成像角度和投影重疊問(wèn)題[17]；

（2）FFR可以有效地識(shí)別出冠心病患者是否存在功能學(xué)意義上的缺血，其指導(dǎo)的血運(yùn)重建可以減少支架植入數(shù)目，降低醫(yī)療花費(fèi)，并可能減少需要搭橋的患者比例[18-20]；

（3）無(wú)需正常冠脈作對(duì)照，可應(yīng)用于單支和多支冠脈病變。

3.3 缺陷與不足

（1）測(cè)定FFR時(shí)要求冠脈處于最大充血狀態(tài)，而每個(gè)人對(duì)達(dá)到最大充血量時(shí)所使用的腺苷劑量要求常不同，因此有時(shí)會(huì)錯(cuò)估病變程度而選擇不當(dāng)?shù)闹委煼桨?。同時(shí)，腺苷的藥效短、副反應(yīng)發(fā)生率高[21]，且存在腺苷藥物過(guò)敏的病人不可行FFR檢查[22]。

（2）灰色區(qū)間內(nèi)難以選擇最佳方案。當(dāng)FFR結(jié)果位于“灰色區(qū)間”時(shí)，延期血管重建會(huì)增加不良事件的發(fā)生率[23-24]；

（3）易受微血管病變影響，因?yàn)槊?xì)管阻力將會(huì)隨著狹窄的嚴(yán)重性增加而影響冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)。在這些患者中，F(xiàn)FR結(jié)果傾向于低估狹窄的嚴(yán)重程度[25]。

4 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)血運(yùn)重建技術(shù)的發(fā)展

4.1 瞬時(shí)無(wú)波形比值iFR

隨著壓力導(dǎo)絲測(cè)量技術(shù)不斷的改進(jìn)和波強(qiáng)度分析的引入，2012年ADVISE（使用腺苷血管舒張藥進(jìn)行獨(dú)立性狹窄評(píng)價(jià)）研究[26-27]通過(guò)心動(dòng)周期波形幅度分析首次證實(shí)iFR的存在。研究得到，舒張期內(nèi)存在某一短暫的特定時(shí)期，即所謂瞬時(shí)無(wú)波期，在此時(shí)期內(nèi)微循環(huán)波呈靜止?fàn)顟B(tài)，處于這個(gè)時(shí)期內(nèi)的冠脈內(nèi)壓力變化可以反映出冠脈血流的變化，并接下來(lái)評(píng)估冠脈狹窄病變，這項(xiàng)指標(biāo)為瞬時(shí)無(wú)波形比值（iFR）。

從本質(zhì)上看，F(xiàn)FR檢測(cè)不僅需要保證血管處于最大充血狀態(tài)，還需要多個(gè)心動(dòng)周期的時(shí)間跨度；而iFR的提出使FFR的檢測(cè)操作得到了很大程度上的精簡(jiǎn)，其無(wú)需應(yīng)用腺苷使微循環(huán)達(dá)到最大充盈狀態(tài)，且只需檢測(cè)靜息時(shí)心臟舒張期內(nèi)瞬時(shí)無(wú)波形間期的Pd/Pa。

RESOLVE研究（多中心核心實(shí)驗(yàn)室分析比較iFR和FFR在冠心病患者中的應(yīng)用）發(fā)現(xiàn)[28-29]，iFR對(duì)FFR的準(zhǔn)確度在78.6%～82.7%，類(lèi)似靜息態(tài)Pd/Pa的診斷準(zhǔn)確度[30]。GOTBERG等[31]研究顯示，iFR與FFR對(duì)血運(yùn)重建的評(píng)估準(zhǔn)確性的優(yōu)劣不分上下。

研究表明，iFR和FFR聯(lián)合評(píng)估冠脈診療策略與只用FFR進(jìn)行評(píng)估的結(jié)果具有高度相關(guān)性，其一致性為94%，且聯(lián)合評(píng)估效果更好[32]。

由于iFR檢測(cè)具有許多檢測(cè)時(shí)間和術(shù)后后遺癥方面的優(yōu)勢(shì)，且可以減少支架的使用，因此冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)方法iFR檢測(cè)不僅具備廣闊的發(fā)展空間，更能促進(jìn)此種診療策略的普及，促進(jìn)冠心病介入治療整體水平的提升。

4.2 功能SYNTAX評(píng)分

早在2006年，ONG等[33]第一次提出了SYNTAX 研究，此研究旨在對(duì)比DES和CABG對(duì)于復(fù)雜冠脈的診療的準(zhǔn)確度，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)治策略的選擇。此外，SYNTAX研究第一次在2008年的大會(huì)上引發(fā)熱議[34]。

在SYNTAX研究的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生了有著重要臨床價(jià)值的概念——功能性SYNTAX評(píng)分。它是一種利用冠脈造影結(jié)果對(duì)病變復(fù)雜程度進(jìn)行評(píng)估的輔助指標(biāo)，不僅可以衡量冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度，還可以衡量復(fù)雜性[35]。其應(yīng)用于多支血管病變患者，使之更好地篩選出那些存在影像學(xué)病變，但未造成實(shí)際功能性危害的患者[36]，因此應(yīng)該鼓勵(lì)使用此評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行分級(jí)并進(jìn)一步指導(dǎo)血運(yùn)重建[37]。

5 結(jié)論與展望

FFR自提出并經(jīng)過(guò)20余年的臨床研究，已經(jīng)成為公認(rèn)的評(píng)價(jià)冠脈功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。它簡(jiǎn)單、可靠、重復(fù)性良好，同時(shí)能減少支架置入數(shù)量、節(jié)省費(fèi)用，滿(mǎn)足了生理功能評(píng)價(jià)的需要。因此無(wú)論是在冠心病的基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用中，都具有很大前景，但也仍有許多方面值得進(jìn)一步優(yōu)化；與此同時(shí)，類(lèi)似于FFR的另一種應(yīng)用于冠心病的有創(chuàng)檢查——iFR和功能性SYNTAX評(píng)分的相關(guān)研究也在如火如荼進(jìn)行中。

但是由于iFR的臨床試驗(yàn)時(shí)間較短，對(duì)于其能否在接下來(lái)的醫(yī)療中替代FFR檢測(cè)仍需要大量的研究和試驗(yàn)來(lái)保障它的診療準(zhǔn)確性與可靠性。同樣的道理，雖然SYNTAX評(píng)分在冠心病的診療策略指導(dǎo)方面具有很廣闊的意義，但是由于其可能增加診療時(shí)長(zhǎng)并加大后續(xù)產(chǎn)生并發(fā)癥的幾率，功能SYNTAX評(píng)分距離臨床實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段路要走[38]。