136例國際醫(yī)療器械嚴重不良事件的統(tǒng)計與分析

趙飛，高明獻，劉璞，王洋，張杭瑤，張雨燁，展沁，王守立,

1 蘇州大學 衛(wèi)生與環(huán)境技術研究所病理實驗室，蘇州市，215123

2 江蘇省泗洪縣人民醫(yī)院 心內科，泗洪市，223900

3 NAMSA中國實驗室，上海市，201499

4 蘇州市醫(yī)療器械安全性評價中心，蘇州市，215123

0 引言

醫(yī)療器械產(chǎn)品從研發(fā)到成果轉化是多學科協(xié)同創(chuàng)新的過程，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)也是衡量一個國家科技進步和國民經(jīng)濟現(xiàn)代化發(fā)展水平的重要指標之一?！吨袊圃?025》明確把新材料、生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療器械作為重點發(fā)展的十大領域之一?！丁敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要》提出，未來將深化醫(yī)療器械流通體制改革、強化醫(yī)療器械安全監(jiān)管、加強高端醫(yī)療器械創(chuàng)新能力建設和推進醫(yī)療器械國產(chǎn)化進程。醫(yī)療器械作為醫(yī)院醫(yī)師進行查體診斷、疾病治療、功能重建的必需設備，其安全性和有效性極大程度影響著患者的生命安全以及檢查結果的準確性。獲準上市的醫(yī)療器械僅是“風險收益比可接受”產(chǎn)品，這些器械在正常使用情況下，可能發(fā)生與器械預期效果無關的不良事件。我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）把醫(yī)療器械不良事件定義為：指獲準上市的質量合格的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導致或者可能導致人體傷害的各種有害事件。我們通過收集近期國際上醫(yī)療器械不良事件的信息數(shù)據(jù)，并進行統(tǒng)計和分析，提出解決相關問題的方法及建議，為我國醫(yī)療器械的研發(fā)生產(chǎn)及安全性監(jiān)控提供參考依據(jù)，促進我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。

1 數(shù)據(jù)和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集2018年10月至2019年5月期間美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）[1]、英國藥物和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）[2]、加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）[3]、澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）[4]和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）[5]5個國家的官方網(wǎng)站所發(fā)布的召回信息。

1.2 召回事件級別定義

被實施召回的醫(yī)療器械根據(jù)醫(yī)療器械的缺陷程度和由此引起對人體健康危害的程度分為三級：一級召回是指使用該醫(yī)療器械可能或者已經(jīng)造成死亡或嚴重傷害的重大安全事件的；二級召回是指使用該醫(yī)療器械可能或者已經(jīng)引起健康危害的；三級召回是指使用該醫(yī)療器械引起危害的可能性較小但仍需要召回的。本研究以一級召回信息即嚴重不良事件為研究對象。

1.3 分析方法

對所收集的嚴重不良事件按所屬產(chǎn)品類型、所屬管理類別和召回原因等方面進行統(tǒng)計分析，探討發(fā)生規(guī)律及解決方法。產(chǎn)品類型依據(jù)中華人民共和國醫(yī)療器械分類目錄（2018年版）的分類標準[6]。產(chǎn)品的管理類別依據(jù)中華人民共和國醫(yī)療器械標準管理辦法（2017年版）。產(chǎn)品的召回原因參考美國FDA官方公布的信息。

2 結果

2.1 嚴重不良事件的分類信息

根據(jù)上述FDA、MHRA、Health Canada、TGA和CFDA共5個國家官方網(wǎng)站公布的召回信息統(tǒng)計，2018年10月至2019年5月期間共有嚴重不良事件136例，其中FDA報道32例，MHRA報道16例，Health Canada報道24例，TGA報道56例，CFDA報道8例。根據(jù)中華人民共和國醫(yī)療器械分類目錄（2018年版）的分類標準，將136例嚴重不良事件所涉及的醫(yī)療器械分為17類，具體數(shù)據(jù)見表1。從表1中可見呼吸、麻醉和急救器械共計27例，占比19.85%，位居第一；無源植入器械及輸注、護理和防護器械均是10.29%，這三大類占比達總數(shù)的40.43%。這類器械包括除顫器、呼吸機和血管內或組織內移植物等。

表1 嚴重不良事件分類信息Tab.1 Classification information of serious adverse events

2.2 嚴重不良事件的管理類別

按照中華人民共和國醫(yī)療器械標準管理辦法（2017年版）對上述136例不良事件所涉及的醫(yī)療器械進行了管理類別的分類，詳細數(shù)據(jù)信息參見表2。從表2中可以看出，Ⅲ類醫(yī)療器械管理所占比例高達62.50%，遠遠高于II類的26.47%和I類的1.47%。由此可見，除顫器、體內植入物和呼吸機等用于支持、維持生命的已上市醫(yī)療器械仍然存在著巨大的安全隱患。

表2 嚴重不良事件醫(yī)療器械管理類別Tab.2 Medical device management categories for serious adverse events

2.3 嚴重不良事件的召回原因

將所統(tǒng)計的醫(yī)療器械按照事件發(fā)生的原因分類，詳細數(shù)據(jù)信息參見表3。從表3中可以看出，占比位居前三位的原因分別是設計因素、軟件因素和組件缺損。醫(yī)療器械的風險存在于醫(yī)療器械設計開發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用各個環(huán)節(jié)。在產(chǎn)品方面就包括產(chǎn)品的固有風險、醫(yī)療器械的性能、功能故障或損壞、產(chǎn)品使用說明書內容的錯誤或缺失等。此外，還有醫(yī)務人員操作不當以及其他偶然因素等。

表3 嚴重不良事件發(fā)生原因Tab.3 Causes of serious adverse events

3 討論

各國對醫(yī)療器械的召回均有相應的管理規(guī)定。我國目前實施的《醫(yī)療器械召回管理辦法》由國家食品藥品監(jiān)管總局以總局令第29號于2017年1月25日發(fā)布。根據(jù)規(guī)定，召回的有缺陷的醫(yī)療器械產(chǎn)品包括：①正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險的產(chǎn)品；②不符合強制性標準、經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術要求的產(chǎn)品；③不符合醫(yī)療器械生產(chǎn)、經(jīng)營質量管理有關規(guī)定導致可能存在不合理風險的產(chǎn)品；④其他需要召回的產(chǎn)品。

對于醫(yī)療器械不良事件的發(fā)現(xiàn)和原因的分析能夠避免和減少同類不良事件的發(fā)生,控制潛在風險,確保醫(yī)療器械的安全有效[6]。如表3所示，設計缺陷所致的固有安全性不足是導致不良事件的主要原因，包括了醫(yī)療器械的設計及其適用軟件的設計，二者共同決定著器械的固有安全性。

通過表3可知有很多醫(yī)療器械由于設計因素和軟件因素被召回。例如，2019年5月8日澳大利亞所有飛利浦EPIQ和Affiniti超聲系統(tǒng)配備軟件4.0版本的召回，是因為當使用患者數(shù)據(jù)輸入（PDE）屏幕上的編輯功能時，一個患者的圖像可能會意外地移動到另一個患者的文件夾中，可能導致誤診。如在2019年5月16日用于球囊擴張的介入設備Portico Solo Re-Collapsible Access System的召回是因為護套外徑移出尖端可能存在從尖端表面到可擴張護套外表面的平滑過渡的損失。再例如2018年11月1日FDA召回的主動脈內球囊反搏泵（IABP）正是因為設計時對使用氣壓的考慮不足，導致在3 200 ft（1 ft=30.48 cm）海拔高度以上使用時，主動脈內球囊反搏泵的自動充填過程有出現(xiàn)故障或失靈的可能。設計缺陷可能引起器械的功能障礙，使其功能無法達到預期效果甚至完全喪失。

醫(yī)療器械配套使用的軟件上的缺陷也可導致嚴重的不良事件。隨著計算機行業(yè)的發(fā)展，越來越多的軟件被開發(fā)用于醫(yī)療行業(yè)，例如，醫(yī)療器械功能程序化軟件、診斷圖像處理軟件、診斷數(shù)據(jù)處理軟件等。其中，急救設備、病人生命維持設備的功能程序化軟件缺陷造成的影響最為嚴重。如在部分批次的LIFEPAK 15除顫器在發(fā)生電擊后會出現(xiàn)鎖定狀態(tài)，監(jiān)視器為空白顯示，LED指示燈亮表示設備已通電，但鍵盤和設備功能無響應，這可能導致必要治療的延遲，對患者的生命安全造成嚴重傷害。

在一次性使用的醫(yī)療器械，普遍存在著生物交叉感染的潛在危害，應該在使用說明書中重點強調對重復使用的警告和對重復使用可能造成的不良后果的警告。而在實際調查中發(fā)現(xiàn)，一次性輸液器問題頻發(fā)可能是因為設計師在設計時分析不足，或是開發(fā)時對于風險的預測評估不足或不夠合理、可行。

此外，操作不當也是不良事件的隱患。例如2018年12月23日加拿大報道了一起DRAEGERWERK AG &CO.KGAA's Disposable Breathing Circuits一次性呼吸回路產(chǎn)品召回事件，召回原因是未根據(jù)產(chǎn)品設定的呼吸回路連接而錯誤地導致未連接麻醉機，使得患者的生命安全受到威脅。再如2019年5月21日美國的一起不良事件案例中，EV1000 Clinical Platform由于人為導致的電氣短路問題，使得液體進入交流電源插座可能引發(fā)火災。

4 相關建議

4.1 在研發(fā)階段產(chǎn)品設計者需重視臨床前安全性檢測數(shù)據(jù)報告

醫(yī)療器械和藥品的非臨床研究類似，是首次應用到人類的最后一道屏障，研究結果顯示質量的高低直接決定應用風險的大小。但醫(yī)療器械的安全性評估的依據(jù)和藥物不同，藥物均需要體內和體外評估，且評估標準均已形成系統(tǒng)。醫(yī)療器械的評估目前沒有統(tǒng)一的標準，評估依據(jù)只能來源于文獻研究和技術資料，因此在有效性和安全性方面即使是同類產(chǎn)品也會出現(xiàn)不同的評估結果。如果評估機構的檢測部門能與產(chǎn)品設計者共同就試驗方案的設計及出現(xiàn)的某些可疑結果進行交流，則可以早期提示某些可能存在的安全隱患。比如，用于檢測某些材料的細胞毒性作用，其檢測結果取決于材料浸泡液的制備、毒性指標的選擇和動物實驗的周期等。再比如某些內植物的生物相容性檢測，組織病理學檢測不僅可以發(fā)現(xiàn)毒性作用（異物排斥或者免疫學損傷），還可以有效評估產(chǎn)品的有效性，由于病理形態(tài)學觀察很難全部采用量化指標呈現(xiàn)在最終報告中，相關的信息交流就極為必要。比如血管支架材料可以刺激血管內皮細胞增生，為防止過度增生導致支架失效，將某些抗增殖的藥物（比如抗腫瘤的化療藥物）進行涂層設計，在評價細胞增生指標時，病理形態(tài)學結合分子病理學技術可以鑒別細胞死亡是由于藥物的作用還是由于局部支架壓迫導致的萎縮。筆者所在學科是一個病理學醫(yī)、教、研相結合的學科，定期就檢測服務過程中出現(xiàn)的可疑（或罕見）情況進行集體讀片、會診和討論，目的是探討如何運用組織病理學和分子病理學手段為產(chǎn)品臨床前安全性和有效性檢測提供更客觀可靠的循證依據(jù)。若產(chǎn)品設計人員或者送檢單位的研發(fā)人員能參與到相關可疑問題的交流，甚至參與到毒性病理學閱片和會診，就可在上市前獲取產(chǎn)品設計的優(yōu)化機會，少走彎路，從而降低生產(chǎn)成本和臨床應用風險。

4.2 加強評估機構能力建設中的人才隊伍建設

近年來，復雜醫(yī)療器械、全新材料產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品等醫(yī)療器械產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，給醫(yī)療器械的非臨床研究帶來了新的挑戰(zhàn)。實驗室檢測分析手段的先進性也在日益提高，如Micro-CT、全自動生化分析儀、常規(guī)病理自動染色機、自動免疫組化機、全景掃描儀和圖像分析儀等，大大提高了實驗室的工作效率和檢測結果的可靠性。但在醫(yī)療器械的非臨床研究過程中，人是整個研究過程的絕對主導者。從實驗設計、實驗操作到總結報告撰寫等一系列具體過程，及過程中所涉及到的動物模型的選擇、模型成功的鑒定標準、動物器官的病理學觀察、器官組織取材等，皆由人完成。因此，實驗人員科學研究素養(yǎng)、經(jīng)驗水平及其研究領域的廣度深度都會對安全有效性評價結果造成直接影響，進而影響到被測試醫(yī)療器械安全有效性結論。

但現(xiàn)階段，我國在醫(yī)療器械非臨床前研究方面尚沒有相應的質量管理規(guī)范和相關的質量控制文件出臺和實施，尤其是對從事動物實驗和組織病理學檢測分析人員的資質要求沒有形成共識性要求及體系。目前在國內各個評估機構從事藥物或醫(yī)療器械安全性分析的病理學家大致來源于動物醫(yī)學（包括獸醫(yī)學）、毒理學和臨床病理學不同領域，所持有的從業(yè)資質分別為獸醫(yī)資格、毒理學資格和臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格。由于安全性檢測屬于毒理學的研究范疇，有效性評價又需要結合獸醫(yī)病理學或臨床醫(yī)學背景知識，這就提高了毒性病理學行業(yè)的入門門檻。毒性病理學是一個獨立的學科，主要是研究化學物質引起疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律的科學。利用傳統(tǒng)病理形態(tài)學手段，觀察和分析機體組織結構的變化，用正確的病理學術語加以記錄和描述，為產(chǎn)品的臨床前安全性研究提供重要依據(jù)。近年來，隨著我國生物醫(yī)藥和醫(yī)療儀器產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，對毒性病理學的需求也不斷增加，中國毒理協(xié)會、中國畜牧獸醫(yī)學會和中國藥學會幾乎是同期分別成立了毒性病理專業(yè)委員會，相關委員會成員也在快速增加。三個協(xié)會的共同努力有望推動我國毒性病理從業(yè)資格統(tǒng)一的規(guī)范管理，與發(fā)達國家在人才隊伍建設方面縮短差距。尤其是隨著國際CRO企業(yè)的國內入駐數(shù)量的增加，和國家對于生物樣本組織出境檢測的嚴格禁止，對本土毒性病理學人才培養(yǎng)和研究能力提高的需求更為迫切。

4.3 產(chǎn)品說明書設計不容忽視

說明書內容的缺失或不明確也使得醫(yī)療器械在實際使用中出現(xiàn)了問題。例如2019年5月6日澳大利亞發(fā)布的MAHURKAR急性導管ARTG召回事件，召回原因就在于使用說明書（IFU）中和MAHURKAR急性導管上印刷的灌注體積值高于填充每個腔所需的體積。一份詳細易懂，可讀性強的產(chǎn)品說明書對于使用過程中醫(yī)護人員的操作有至關重要的影響，這也涉及到醫(yī)療器械研發(fā)過程中非常重要的人因工程和可用性研究的范疇，也即如何在醫(yī)療器械研發(fā)過程中考慮到人的因素，如何在產(chǎn)品開發(fā)過程中避免操作使用者在特定臨床環(huán)境中因操作失誤帶來的臨床使用風險。此外，還應該列出器械的有效使用年限、保養(yǎng)方法和使用環(huán)境的限制等，最大程度避免因為說明書信息不全而引起的不良事件。

4.4 加強對操作者的使用培訓

手術室、急救室、診療室所使用的醫(yī)療器械發(fā)生不良事件大多由于功能障礙和過程控制，該類器械的管理類別大多為第三類，所以出現(xiàn)問題時對病人的傷害將是巨大的，這對醫(yī)療器械的操作者提出了更高的要求。如在加拿大衛(wèi)生部2018年12月23日發(fā)布的DRAEGERWERK AG＆CO.KGAA的一次性呼吸電路召回事件中，由于操作者呼吸回路連接不正確而未與麻醉機連接。相關部門定期對操作者的操作水平進行考核十分必要。考核要全面客觀，從理論到操作都要嚴格嚴謹，考核時間也應遵循抽查原則，避免操作人員為了準備考試而提前突擊，不能將考核落到日常的工作實處。目前的遠程實時轉播技術、圖像傳輸和5G技術等均為操作者的培訓提供了有力條件。建議有條件的企業(yè)綜合運用上述技術構建我國醫(yī)療器械臨床應用的遠程培訓中心，通過平臺建設整合各類型產(chǎn)品臨床應用的教學培訓資源，有望降低這類風險。

4.5 醫(yī)院管理責任感加強

醫(yī)院應規(guī)范采購程序，以實用性和安全性為第一原則。采購前應充分了解該產(chǎn)品在市場上的使用情況，有無不良記錄等，杜絕“三無”產(chǎn)品和質量有問題的產(chǎn)品進入醫(yī)院[7]。對于購入的醫(yī)療器械，醫(yī)院應采用三級保養(yǎng)制度，真正落實好平時的保養(yǎng)工作和一級、二級的保養(yǎng)制定，做好專業(yè)檢修工作,盡快解決故障[8]。此外，醫(yī)院應重視操作人員的專業(yè)技能培養(yǎng)和訓練，只有操作人員熟練掌握醫(yī)療器械的運作原理和保養(yǎng)方法，醫(yī)療器械才能充分發(fā)揮作用，使用壽命也能最大化。如今，不少醫(yī)務人員缺少責任意識，在沒有充分消毒的情況下對病人使用醫(yī)療器械，導致病人出現(xiàn)感染。研究報告顯示，清潔切口手術感染率0.37%、清潔—污染切口手術感染率0.40%、污染切口手術感染率4.88%、感染切口手術感染率7.14%[9]。對醫(yī)療器械的消毒滅菌在治療過程中至關重要。除此以外，有些醫(yī)務人員甚至沒有熟練掌握醫(yī)療器械的使用方法，“操作失誤”導致了許多本可以避免的不良事件的發(fā)生。因此，廣大醫(yī)務人員需要增強緊迫感與責任感，樹立良好的醫(yī)德意識，把醫(yī)療器械的使用安全性放在第一位。

4.6 相關部門加大監(jiān)管力度，完善監(jiān)測評價體系

目前，世界上不少國家，例如美國、加拿大、澳大利亞等都建立了相對完整的監(jiān)管體系和召回制度，對醫(yī)療器械召回事件進行匯總和分類。國內相關部門在嚴格遵照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《醫(yī)療器械召回管理辦法》的前提下，適當吸取他國積累的經(jīng)驗，提高我國醫(yī)療器械召回事件數(shù)據(jù)庫的透明度，使國內的監(jiān)測工作得到推進和改善。據(jù)調查，醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測主體表現(xiàn)不佳，藥品監(jiān)管部門受訪者認為企業(yè)在監(jiān)測工作中表現(xiàn)十分到位的僅占5.88%，基本到位的占35.29%，不太到位的占50.98%，完全不到位的占7.85%；認為使用單位在監(jiān)測工作中表現(xiàn)基本到位的占47.06%，不太到位的占49.02%，完全不到位的占3.92%[10]。可見，國內的監(jiān)管力度急需要加強。相關部門可以選取國內各年份的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)報告作為研究指標，經(jīng)過綜合評定與數(shù)據(jù)的處理，提出合理的監(jiān)管方法。

4.7 生產(chǎn)企業(yè)信息化管理醫(yī)療器械檔案，保證醫(yī)療器械的數(shù)據(jù)完整性

英國藥監(jiān)局（MHRA）指南中指出，數(shù)據(jù)完整性應能保證在數(shù)據(jù)的整個生命周期內，所有數(shù)據(jù)均完整、一致和準確。我國的生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）也有相應要求，如生產(chǎn)記錄必須完整準確；記錄應及時，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦掉等。然而，自從2015年FDA和歐盟多次因為數(shù)據(jù)完整性問題給國內多家企業(yè)開出警告信，數(shù)據(jù)完整性問題已經(jīng)成了整個行業(yè)關注的焦點[11]。因此，國內企業(yè)需要嚴格遵照《MHRA GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指導原則》和《FDA數(shù)據(jù)完整性和 cGMP合規(guī)指南草案》等規(guī)范，實事求是，杜絕造假，確保醫(yī)療器械檔案的完整。隨著醫(yī)療水平的不斷提高，醫(yī)療器械的檔案數(shù)據(jù)更多、信息量更大、涉足更廣，為確保數(shù)據(jù)的完整性，必須做到數(shù)據(jù)管理的高效利用。通過電子信息技術處理，將醫(yī)療器械檔案合理分類，檔案信息正確登記匯編，方便后期的檢索使用，提高臨床應用器械的高效利用率。