我國受試者保護體系的現(xiàn)狀與構(gòu)建*

周吉銀，劉 丹

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

自我國首個倫理委員會成立30多年來，憑借倫理委員會的審查加強了對受試者的保護。但由于我國受試者保護的法律法規(guī)不完善和各倫理委員會審查能力發(fā)展不均衡等原因，致使審查質(zhì)量和過程監(jiān)管仍不到位。為防范不良倫理事件、接軌國際臨床研究，我國應在倫理委員會基礎上逐步構(gòu)建受試者保護體系，不斷探索其運行模式，通過多部門間溝通協(xié)調(diào)以切實保護受試者權益，最終確保完成高質(zhì)量的臨床研究。

1 我國受試者保護體系現(xiàn)狀及問題

我國當前政策法規(guī)已無法滿足涉及人的生物醫(yī)學研究及其環(huán)境的快速發(fā)展變化。2010年以來，各級政府部門和醫(yī)療機構(gòu)的臨床研究經(jīng)費呈指數(shù)增長，甚至學校、科研院所等也涉足臨床研究。不僅研究團隊成員組成日趨復雜，合同研究組織、研究協(xié)調(diào)員、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會、統(tǒng)計學專家等都加入了研究團隊。很多臨床研究已成為國內(nèi)甚至國際多中心研究，臨床研究數(shù)量、領域和方法均不斷進化，從臨床研究快速擴展到公共衛(wèi)生、心理、教育等社會科學領域。此外建立大規(guī)模人群隊列研究，采集、保存和二次使用生物樣本，以開展基因檢測等研究類型的改變，帶來多樣性研究方法的使用。新技術的使用也為研究提供不同以往的資源和工具。上述這些改變對受試者保護提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

1.1 缺乏相關的法律制度

目前我國仍無專門保護臨床研究受試者權益的法律，僅在相關的部門規(guī)章中規(guī)定了受試者權益保護的內(nèi)容，如2010年《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》和《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，2016年《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等。這些規(guī)章只從倫理審查角度規(guī)范對受試者權益的保護，主要從申辦者(醫(yī)院、企業(yè)等)而非受試者角度闡述對受試者權益的保護；無研究者、申辦者違規(guī)侵犯受試者權益的懲罰舉措，不能充分地保護臨床研究受試者的權益。2019年2月26日國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《生物醫(yī)學新技術臨床應用管理條例(征求意見稿)》，對生物醫(yī)學新技術臨床研究、轉(zhuǎn)化應用及其監(jiān)督管理提出了更嚴格的新要求。

1.2 行政監(jiān)管缺位

《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》第五條提出：“原國家衛(wèi)生計生委負責全國涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作的監(jiān)督管理，成立國家醫(yī)學倫理專家委員會。國家中醫(yī)藥管理局負責中醫(yī)藥研究倫理審查工作的監(jiān)督管理，成立國家中醫(yī)藥倫理專家委員會。省級衛(wèi)生計生行政部門成立省級醫(yī)學倫理專家委員會?？h級以上地方衛(wèi)生計生行政部門負責本行政區(qū)域涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作的監(jiān)督管理。”國家醫(yī)學倫理專家委員會、國家中醫(yī)藥倫理專家委員會為研究重大倫理問題提供指導、咨詢，省級醫(yī)學倫理專家委員會提供檢查、評估、培訓、咨詢和指導。但我國迄今尚無切實有效的臨床研究行政監(jiān)管體系，未強制要求臨床研究的注冊，也沒有相關有約束力的法律。大部分研究者為符合在國際/國內(nèi)醫(yī)學期刊上發(fā)表臨床研究論文的要求，才在世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺進行注冊。目前的臨床試驗注冊制度由原衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學中心負責，既不是政府行為也無法律法規(guī)依據(jù)，無法采取行政監(jiān)管。當受試者權益受損時，難以向申辦者/研究者索賠。

1.3 倫理委員會建設和審查能力不足

當前我國倫理審查面臨審查質(zhì)量和自身能力建設等質(zhì)疑聲音的同時，也不斷出現(xiàn)自身結(jié)構(gòu)性問題。雖然我國相關部門明確規(guī)定開展臨床研究的機構(gòu)必須成立倫理委員會，但委員大部分來自本機構(gòu)，屬于機構(gòu)內(nèi)審查模式。在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部設置倫理委員會，受領導意圖和各方利益關系的影響，委員無法真正獨立地審查項目，導致當前我國倫理委員會難以保證審查的客觀性和中立性，也無法真正地保護受試者權益[1]。

未定期和充分地對倫理委員會委員培訓有關GCP和倫理審查的最新信息進行公示，使委員審查能力受質(zhì)疑，也嚴重影響審查質(zhì)量；在倫理委員會的能力建設不足、資源匱乏等不利條件下，有個別醫(yī)療機構(gòu)因盲目攀比臨床研究數(shù)量，導致審查項目過多，無法保障項目審查質(zhì)量，更無法保障由研究者發(fā)起的項目批準后的過程監(jiān)管和力度[2]。倫理委員會基本無自我評價指標和外部評估機制，無法真正地監(jiān)管其審查質(zhì)量和效率。不僅浪費資源且背離了保護受試者的初衷。

2 從國家層面完善臨床研究受試者權益保護制度

高新生物醫(yī)學技術的風險難以預測、大眾日益增強的自主意識和權益需求以及多元文化差異等因素，使受試者保護問題日益突出和復雜。特別是國際多中心研究的知情同意、安慰劑使用、受試者補償、風險受益的公平分配等問題，顯得更加尖銳和顯著。為進一步加強受試者保護體系現(xiàn)代化，以促進受試者保護、增強倫理監(jiān)管為宗旨，更好地保護受試者和助推有價值研究的開展，減輕研究者不必要的負擔，政府部門、研究機構(gòu)、公司、倫理委員會、研究者及受試者等各方應一起參與臨床研究，各自承擔相應職責，使臨床研究的科學性和倫理性得以保障。

2.1 制定關于倫理的法律

1988年12月法國《生命倫理法》(LawofBioethics)、2011年9月比利時《人類研究法》(LawonHumanResearch)和美國聯(lián)邦法規(guī)(CodeofFederalRegulations)第六章第四十五條針對醫(yī)學倫理委員會的立法[3-4]都是關于倫理的法律，而我國迄今尚無任何倫理相關法律[5]。因此，必須由獨立的國家層面的倫理委員會對醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)設的醫(yī)學倫理委員會進行監(jiān)管和注冊。可借鑒歐美發(fā)達國家，建立行之有效的涉及倫理的法律，不僅加強對倫理委員會的監(jiān)管力度，也為懲治違規(guī)研究者提供法律依據(jù)，以期有效管理、引導生命科學和臨床研究實踐。

2.2 完善受試者權益保護的相關法律法規(guī)

我國已有規(guī)范，如2003年的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》和2011年的《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》，主要強調(diào)藥物臨床試驗中的受試者保護問題。2016年《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》不具備法律效力，特別是在保護弱勢群體方面，我國法律法規(guī)并無對孕婦、兒童等弱勢群體受試者采取特殊保護措施的詳細規(guī)定。

相關法律法規(guī)應明確受試者各項權益的落實，包括健康權、知情同意權、隱私權、自主參與權和補償/賠償權等，并詳細規(guī)定保護的操作細節(jié)。如知情同意時，需詳細告知受試者有關臨床研究的風險和受益內(nèi)容；受試者無須任何理由，均可退出臨床研究而無須告知研究者原因，也不必賠償申辦者和研究者的損失。應增加臨床研究資助的透明度，并建立問責制度。

2.3 加強監(jiān)管受試者權益的保護

設置有效執(zhí)行臨床研究受試者保護的行政監(jiān)管制度。完善我國衛(wèi)生健康管理部門履行監(jiān)管臨床研究的職能，規(guī)范化管理相關單位(申辦者、研究機構(gòu))和人員(研究者、受試者)。主要監(jiān)管研究者的準入和申辦者的工作，重點是經(jīng)過事前準入審批，盡量減少高風險低受益的研究，從源頭上保護受試者權益。

2.4 強制多渠道落實受試者補償/賠償

臨床研究難免有諸多風險，若受試者受損害，必須保障受試者的合法權益。目前我國由企業(yè)發(fā)起的藥物和醫(yī)療器械臨床試驗，受試者受到損傷時的補償/賠償也經(jīng)常難以真正落實[6]，而由研究者發(fā)起的臨床科研項目受試者的補償/賠償難度更大，倫理審查和實際操作甚至流于形式[7]。明確申辦者過錯導致受試者傷害的，應給予受試者補償/賠償。將申辦者、研究者的責任和研究相關的損害、賠償?shù)燃{入法律法規(guī)體系，規(guī)定申辦者必須購買受試者的臨床研究責任險，當申辦者無過錯，僅因試驗藥物/醫(yī)療器械的問題損害受試者的情形下，確保有效補償/賠償受試者。當臨床研究的申辦者、研究機構(gòu)和研究者均無過錯時，應由強制保險補償/賠償受試者的損害。臨床研究中難免導致受試者受損害，若受試者的損害全由申辦者賠償，可能無申辦者愿意開展臨床研究，也延緩了新藥、新醫(yī)療器械或新治療方法的誕生，最終損害所有患者的利益。

3 醫(yī)院層面構(gòu)建受試者保護體系

我國需深入建設倫理委員會及其監(jiān)管機制，更應建設醫(yī)院層面的受試者保護體系。醫(yī)院層面的受試者保護體系屬于新概念，仍在探索其運行模式。具體主要是從臨床研究項目運行機構(gòu)(如醫(yī)院/大學等)主管部門、倫理審查機構(gòu)(如醫(yī)院/大學倫理委員會)、主要研究者和研究者、資助機構(gòu)(如生物醫(yī)藥企業(yè)、臨床研究合同組織、國家省部級政府資助部門等)及受試者或其法定代理人等方面開展。形成醫(yī)院主管部門、倫理委員會、科技處、研究者、企業(yè)等多部門之間相互協(xié)作、整合與監(jiān)督的運行機制。從醫(yī)院全局出發(fā)，將醫(yī)院作為一個整體，評估院級臨床研究受試者保護的制度，各相關部門之間的溝通協(xié)調(diào)，以及對各個環(huán)節(jié)的內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)察，切實全面落實受試者的保護措施。各單位在探索過程中根據(jù)醫(yī)院已有行政部門劃分或新建以下相關職能部門。

3.1 倫理委員會

作為受試者保護體系最核心要素，倫理委員會應由不同性別、具有不同專業(yè)背景的委員組成。通過進一步規(guī)范倫理審查流程，提升委員倫理審查知識與技巧，前瞻性地發(fā)現(xiàn)和降低臨床研究設計中存在的風險，避免受試者在臨床研究中遭受不必要的損害。倫理委員會定期采用內(nèi)部質(zhì)量體系評估自身審查和管理工作。針對受試者保護體系，倫理委員會不僅要執(zhí)行初始審查和跟蹤審查，還要參與協(xié)助培訓中心培訓、與各部門溝通協(xié)調(diào)、整理文檔和修訂標準操作規(guī)程等工作。

3.2 質(zhì)量控制辦公室

質(zhì)量控制辦公室主要行使臨床科研項目的稽查和管理職能(其中藥物和醫(yī)療器械臨床試驗項目的質(zhì)量控制一般由醫(yī)院的國家藥物臨床試驗機構(gòu)負責)，旨在監(jiān)管經(jīng)倫理委員會批準研究項目的知情同意等具體實施過程，主要包括定期或不定期的稽查或?qū)徲嬕员Ｕ吓R床研究按方案執(zhí)行，遵循標準操作規(guī)程、GCP、法律法規(guī)等要求，記錄、分析與保管研究數(shù)據(jù)，減少方案違背。質(zhì)量控制辦公室定期審查批準項目，通過調(diào)查和處理科研不端行為、方案違背和違規(guī)行為，達到研究的質(zhì)量控制和過程監(jiān)管的目的。質(zhì)量控制辦公室成員既可開展常規(guī)、前瞻性現(xiàn)場稽查，也可定向訪查，并將訪查報告遞交給倫理委員會，倫理委員會根據(jù)報告結(jié)果進一步審查。倫理委員會也將審查決定傳達給質(zhì)量控制辦公室，質(zhì)量控制辦公室成員隨訪并監(jiān)督及時有效地解決相關問題。此外，質(zhì)量控制辦公室成員可參加倫理委員會會議審查(但無投票權)，監(jiān)督倫理委員會審查工作。倫理委員會也定期將項目受理情況向質(zhì)量控制辦公室報告。也可規(guī)定在每個季度，倫理委員會辦公室、質(zhì)量控制辦公室和科研部門臨床研究負責人參加例會，審查質(zhì)量控制辦公室遞交的報告，并商討研究中出現(xiàn)的受試者保護問題。

3.3 培訓中心

培訓中心負責全院涉及臨床研究人員的初次和持續(xù)的GCP培訓和倫理培訓。不僅培訓全院研究者、臨床研究協(xié)調(diào)員，也培訓倫理委員會委員、倫理辦公室工作人員。特別是出現(xiàn)方案違背時，應與倫理委員會和申辦者強制研究者再針對性地參加培訓，培訓合格后方可繼續(xù)參與臨床研究。

3.4 數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會

由專家組成的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會，獨立審查臨床研究過程，確保研究數(shù)據(jù)真實可信以保證受試者安全。為挽救生命，減少主要危害公共健康事件或預防重大疾病進展，高風險干預措施或創(chuàng)新性的早期研究，設計復雜的長期研究，這些情況通常要求設置數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會。對大規(guī)模的多中心研究，尤其是設計復雜或風險較高的研究，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會可替代倫理委員會，獨立地密切監(jiān)察研究。專家成員應具備相關專業(yè)資格，有數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的工作經(jīng)歷，熟悉臨床研究過程，且與研究無重大利益沖突。成員專業(yè)背景應包括臨床醫(yī)學、臨床試驗管理、倫理學、流行病學和統(tǒng)計學等，至少有1名成員掌握生物統(tǒng)計和期中分析，較深刻地了解和認識實施過程和常見問題，并能評價研究安全性和解釋研究數(shù)據(jù)。至少有3名成員，奇數(shù)有利于達成多數(shù)一致的投票結(jié)果。審查期中數(shù)據(jù)是其最基本、最重要的職責，以評價能否合理地繼續(xù)開展研究，據(jù)此向申辦者提供建議。其本質(zhì)是建議性的組織，運行具有獨立性和機密性；也是唯一接觸期中數(shù)據(jù)及其分析結(jié)果的組織，需對申辦者和研究者保密期中分析結(jié)果[8]。要根據(jù)臨床研究的期限、風險、方案設計、人群、疾病/癥狀、干預措施、終點/結(jié)果指標等制定數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃，其監(jiān)察程度要與研究的風險、規(guī)模和復雜程度一致[9]。

3.5 研究合同/經(jīng)費管理

負責提供必要的合同、經(jīng)費等財務及管理支持。臨床試驗合同是申辦者/合同研究組織、研究機構(gòu)/主要研究者明確各自權益、責任和義務的重要法律文件，也關乎受試者權益的充分保護。通過審計臨床試驗合同可事先預考察審核合同的真實性、合法性和有效性，規(guī)避研究過程中可能的風險。規(guī)范地審計臨床試驗合同，可從源頭上規(guī)范試驗合同，明確參加試驗的各方責任歸屬，確保合同中包含有關受試者保護的條款，以及申辦者、合同研究組織、研究者和受試者的各自責任，從書面和法律層面保障受試者的權益；也有利于約束各方的研究行為，遵照規(guī)定執(zhí)行研究，將有助于受試者權益保護的落實[10]。

3.6 學術委員會

鑒于學術委員會包含審議(決策)、評定、咨詢及學術糾紛裁定處理的職權。在條件許可下，學術委員會先審查臨床研究項目的科學性，不但可以減輕倫理委員會的負擔，而且有助于提升項目科學性的審查質(zhì)量，是與歐美等發(fā)達國家倫理委員會職責接軌的表現(xiàn)。

3.7 科研誠信委員會/辦公室

科研誠信辦公室不僅為教職員工提供項目申請的咨詢和培訓等服務，也經(jīng)由項目前期申請?zhí)峁┕芾碇С?，屬于醫(yī)院受試者保護體系與科研體系對內(nèi)建設能力、對外延伸交流的重要橋梁。

3.8 利益沖突委員會/辦公室

利益沖突和管理屬于新領域，仍需探索管理政策的制定和實施。利益沖突委員會/辦公室是受試者保護體系中的重要因素之一。當研究中相關利益損害受試者的權益時，會發(fā)生包括經(jīng)濟和非經(jīng)濟的利益沖突。股票持有、雇傭關系、有償咨詢、良好的個人關系和專利權皆可能引發(fā)利益沖突。隨著國內(nèi)各醫(yī)院間、研究者間、企業(yè)間的社會和經(jīng)濟利益競爭的不斷加劇，醫(yī)院主管部門細化醫(yī)療業(yè)各類考核指標，科研項目指標量化后，臨床研究項目無疑成為單位機構(gòu)及主要研究者的一個模糊的利益鏈，追求科學真理時也附上利益驅(qū)動[11]。因此，倫理委員會也應審查研究團隊成員、倫理委員會及科研機構(gòu)之間的潛在利益沖突。制定利益沖突管理辦法，界定“倫理委員會成員的利益沖突”，明確倫理委員會成員何時需報告利益沖突并回避倫理審查。利益沖突委員會負責制定和發(fā)布利益沖突的管理辦法，密切與倫理委員會協(xié)助管理。研究者需一起提交利益沖突聲明，在知情同意書中用常規(guī)語言向受試者闡明利益沖突；每次會議審查開始前，倫理委員會的議程中也應有利益沖突聲明。倫理委員會代表可參加利益沖突委員會的會議，并將反饋報告?zhèn)鬟f給倫理委員會；利益沖突委員會應將發(fā)布的利益沖突管理辦法及時向倫理委員會通報，雙方達成有效的交流與合作。

4 展望

構(gòu)建受試者保護體系有利于臨床研究走向國際化，是提升臨床研究核心競爭力和影響力的基礎，對推進臨床研究的科學健康發(fā)展起重要作用。我國尚缺乏醫(yī)院層面受試者保護體系構(gòu)建的法律法規(guī)，也無經(jīng)驗可循，這既是挑戰(zhàn)也是機遇。上述醫(yī)院層面的受試者保護體系旨在強調(diào)醫(yī)院各部門、各要素間的密切配合，以確保在遵守法律法規(guī)和醫(yī)院政策的前提下，經(jīng)由科學設計、負責任的研究行為，最小化受試者風險，保護受試者權益。各部門間定期的交流制度和部門負責人例會制度均有助于推動體系的良好運行，也助推內(nèi)部監(jiān)督的執(zhí)行。當前我國受試者保護實踐和制度的改革，需在國際視野下借鑒學習國際先進經(jīng)驗教訓，依據(jù)國情長期探索最佳的受試者保護體系。