深圳市《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范》解讀*

吉 萍，李 簫，許衛(wèi)衛(wèi)，祝丹娜 ，肖 平**，周麗萍，李馥宣

(1 深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心臨床研究所,廣東 深圳 518036，jiping_pucri@bjmu.edu.cn；2 深圳市衛(wèi)生健康委員會(huì)科教處，廣東 深圳 518031；3 北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518036)

1 制定背景

隨著深圳市生物醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)需要應(yīng)對的倫理事務(wù)迅速增加，倫理審查壓力和審查風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，對倫理審查的質(zhì)量和效率的迫切要求也凸顯出來?！吧钲谑嗅t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)人體研究倫理管理現(xiàn)狀”調(diào)查結(jié)果顯示：受訪機(jī)構(gòu)普遍提出缺乏可參考的實(shí)用性強(qiáng)的倫理審查制度[1-2]?，F(xiàn)行國家各部委《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[3]和《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[4]是國內(nèi)規(guī)范生物醫(yī)學(xué)研究倫理的部門規(guī)章，從宏觀上為倫理委員會(huì)的構(gòu)建和日常工作提供了法規(guī)依據(jù)與原則,但并沒有對涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查提供統(tǒng)一的具體工作流程及工具，各單位對條款的理解和執(zhí)行存在較大差距，導(dǎo)致審查能力和水平參差不齊。

2015年上海市在國內(nèi)發(fā)布首個(gè)“人體生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范”地方標(biāo)準(zhǔn)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范》(DB31/T899-2015，滬質(zhì)技監(jiān)標(biāo)[2015]152號(hào))[5]。該標(biāo)準(zhǔn)由上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)提出，由上海市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)研究倫理?？品謺?huì)、上海市醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)、上海市醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)以及相關(guān)醫(yī)院參加起草，作為上海市開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院校倫理審查工作的基本規(guī)范要求和監(jiān)管評估的依據(jù)。2018年北京市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理管理規(guī)范》[6]和《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南》[7]，要求北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)承擔(dān)相應(yīng)管理職責(zé)，并根據(jù)本指南規(guī)范倫理委員會(huì)的審查工作，制訂、評估和修訂涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的相關(guān)制度、指南和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，提高倫理審查工作質(zhì)量，保護(hù)受試者權(quán)益。

深圳各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)如何能按照法規(guī)要求建立滿足實(shí)際需求的具體、可行的內(nèi)部操作規(guī)程以及行之有效的工作流程，是嚴(yán)重困擾基層機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的主要問題?；诖?，2018年7月由深圳市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)起制訂深圳市《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范》(以下簡稱“《標(biāo)準(zhǔn)》”)，并委托深圳市生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)具體實(shí)施?！稑?biāo)準(zhǔn)》編寫組由來自深圳市8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、近20位具有豐富理論和倫理工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的成員參與編寫，工作小組具有廣泛的區(qū)域代表性。

2 制定過程

首先，編寫工作組對國內(nèi)外相關(guān)法律、部門規(guī)章、規(guī)范性文件進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)梳理?！稑?biāo)準(zhǔn)》依據(jù)和遵循國內(nèi)法規(guī)以及國際權(quán)威指導(dǎo)性文件，如《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》[8]等，也參考和借鑒了國內(nèi)先進(jìn)地區(qū)相關(guān)指南與規(guī)范，如上海市質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查規(guī)范(2015版)》[5]、北京市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理管理規(guī)范(2018版)》[6]和《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南(2018版)》[7]以及中國醫(yī)院協(xié)會(huì)發(fā)布《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南(2019版)》[9]等。對于熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題，編寫小組查閱了相關(guān)文獻(xiàn)及法規(guī)，例如免除知情同意、免除簽署知情同意、生物樣本管理等[10-12]，經(jīng)過充分討論達(dá)成一致后形成共識(shí)。就《標(biāo)準(zhǔn)》建設(shè)目標(biāo)、特色、形成討論稿后，又多次通過現(xiàn)場會(huì)議和網(wǎng)絡(luò)會(huì)議進(jìn)行了逐條充分討論，直至最終達(dá)成統(tǒng)一。

3 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

該《標(biāo)準(zhǔn)》明確了適用范圍為深圳市行政區(qū)域內(nèi)各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的倫理審查工作?！稑?biāo)準(zhǔn)》主要篇幅集中在四個(gè)方面：第一，圍繞“倫理審查的責(zé)任主體”。規(guī)定了醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)職責(zé)、倫理委員會(huì)工作準(zhǔn)則，倫理委員會(huì)組織建設(shè)、倫理委員會(huì)成員、倫理委員會(huì)制度建設(shè)以及基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。第二，圍繞“倫理審查”。首先，列出了倫理審查的三種方式及適用條件，包括會(huì)議審查、簡易審查及緊急會(huì)議審查；其次，對于倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究項(xiàng)目的基本標(biāo)準(zhǔn)予以對應(yīng)的解讀；再次，按初始審查和跟蹤審查兩種審查類型分別列出了具體的審查內(nèi)容和要點(diǎn)，尤其對初始審查的方案、知情同意審查部分進(jìn)行了詳盡的分類，包括一般情況和知情同意的例外；另外，對年度/定期跟蹤審查、修正案審查、嚴(yán)重不良事件、非預(yù)期事件報(bào)告審查、不依從/違背方案事件審查、暫?；蚪K止已批準(zhǔn)研究審查以及結(jié)題審查的要點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)闡述。此外，對受試者抱怨的處理、實(shí)地訪查也做了具體的敘述。另外，本《標(biāo)準(zhǔn)》還規(guī)定了倫理審查從申請受理到審查決定傳達(dá)的全流程工作細(xì)則和要求；規(guī)定了文檔保存的基本原則、分類、保存條件以及文檔復(fù)印、查閱的規(guī)定，強(qiáng)調(diào)了文檔保存應(yīng)具有及時(shí)性、有序性和保密性。第三，圍繞“倫理委員會(huì)的評估”，本《標(biāo)準(zhǔn)》明確應(yīng)建立倫理委員會(huì)的內(nèi)部評估和外部評估機(jī)制；同時(shí)，倫理委員會(huì)還應(yīng)自覺接受上級(jí)衛(wèi)生行政部門、市場監(jiān)督管理部門或其他授權(quán)委托單位的外部評估、督導(dǎo)和檢查，有條件的可接受獨(dú)立的第三方質(zhì)量認(rèn)證。形式可包括線上審閱、現(xiàn)場考察、聽取匯報(bào)、查看資料、訪談、觀摩會(huì)議審查。評估內(nèi)容包括：①倫理委員會(huì)管理評估內(nèi)容：倫理委員會(huì)組織架構(gòu)、制度建設(shè)、文檔管理、監(jiān)督管理等；②倫理審查評估內(nèi)容：倫理審查工作量、工作效率、工作合規(guī)性/依從性、檔案記錄完整性等。第四,圍繞“倫理委員會(huì)工作用表模板”列了4個(gè)附錄。附錄A包括了倫理審查過程中常用的工作表格模板，如供研究者使用的各類申請表、委員使用的各類評審表等，供各倫理委員會(huì)制度建設(shè)借鑒使用。附錄B包括了倫理委員會(huì)內(nèi)部職責(zé)分工要求。附錄C包括了會(huì)議審查、緊急會(huì)議審查和簡易審查三種審查方式的工作流程。附錄D包括了知情同意的審查要點(diǎn)。

4 《標(biāo)準(zhǔn)》的亮點(diǎn)及創(chuàng)新點(diǎn)

4.1 具體、可操作性強(qiáng)

回應(yīng)深圳市倫理調(diào)查中的需求問題“能否提供具體的內(nèi)部操作規(guī)程模板”，重視《標(biāo)準(zhǔn)》在實(shí)際倫理工作中的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)性和可操作性，《標(biāo)準(zhǔn)》依據(jù)國內(nèi)外法規(guī)，針對倫理管理及審查相關(guān)術(shù)語、制度、審查要點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)操作流程、工作表格模板等進(jìn)行了逐一細(xì)化。在管理制度與能力建設(shè)方面，對倫理委員會(huì)組織建設(shè)、職責(zé)、培訓(xùn)、制度建設(shè)和基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)等列出了基本要求。在審查要點(diǎn)方面，對倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究項(xiàng)目的基本標(biāo)準(zhǔn)、方案及知情同意的初始審查和跟蹤審查都分別列出了具體的審查內(nèi)容和要點(diǎn)，例如，明確不能現(xiàn)場出席會(huì)議的委員，可通過網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)程實(shí)時(shí)參加會(huì)議并列出遠(yuǎn)程參會(huì)的相應(yīng)注意事項(xiàng)。

4.2 滿足實(shí)踐需求，符合國際倫理前沿要求

為了應(yīng)對實(shí)踐中對項(xiàng)目受理范圍、生物樣本庫建立、知情同意的獲得、研究風(fēng)險(xiǎn)評估等熱點(diǎn)及難點(diǎn)問題，《標(biāo)準(zhǔn)》依據(jù)國際倫理前沿進(jìn)展及最新國內(nèi)外法規(guī)要求進(jìn)行了闡述，體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

①明確提出“標(biāo)準(zhǔn)”的適用范圍。“本規(guī)范適用于深圳市行政區(qū)域內(nèi)各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的倫理審查工作。非醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目的倫理審查工作可參照執(zhí)行”。

②明確提出生物樣本庫建立的相關(guān)審查要點(diǎn)。涉及建立生物樣本庫的研究，應(yīng)建立全程預(yù)測、控制、監(jiān)察和審查數(shù)據(jù)和樣本使用管制機(jī)制和制度，包括獲取數(shù)據(jù)與樣本用于將來研究的情況(包括研究方案的審查主體、擬開展研究的類型)、研究受益分配、數(shù)據(jù)采集、保藏、利用全過程的倫理監(jiān)管、數(shù)據(jù)和樣本相關(guān)控制方和使用方的資質(zhì)要求、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制措施、涉及可識(shí)別個(gè)人身份信息的保密操作與風(fēng)險(xiǎn)控制措施等。

③明確列出“知情同意的例外”情形。包括倫理委員會(huì)可考慮利用以往臨床診療和疾病監(jiān)測中獲得的健康信息和/或生物標(biāo)本進(jìn)行的研究以及研究中獲得的信息或生物標(biāo)本的二次利用時(shí)符合免除知情同意的情形；當(dāng)簽署知情同意書會(huì)對受試者的隱私造成威脅，且聯(lián)系受試者真實(shí)身份和研究的唯一記錄是簽署知情同意書時(shí)符合免除簽署知情同意書的情形。

④明確提出“涉及國際合作的研究，國內(nèi)參與單位須進(jìn)行獨(dú)立倫理審查，確保對研究的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行全面評估?！?/p>

4.3 明確機(jī)構(gòu)的監(jiān)管與支持責(zé)任

國內(nèi)法規(guī)明確醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目管理和倫理審查均由開展(包括牽頭或參與)臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)主體責(zé)任。首先，對機(jī)構(gòu)提出具體的管理要求，明確機(jī)構(gòu)責(zé)任。明確提出三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)同時(shí)設(shè)立倫理委員會(huì)辦公室，負(fù)責(zé)倫理委員會(huì)日常事務(wù)和管理工作，給予倫理委員會(huì)行政支持；明確提出應(yīng)為倫理委員會(huì)正常開展工作提供運(yùn)行經(jīng)費(fèi)、人員和場地支持；明確深圳市三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)應(yīng)至少配備一名專職工作人員。機(jī)構(gòu)法人對倫理委員會(huì)的運(yùn)行負(fù)責(zé)，應(yīng)建立倫理委員會(huì)的內(nèi)部評估和質(zhì)量控制監(jiān)管機(jī)制。另外，應(yīng)當(dāng)遵循監(jiān)管部門的法規(guī)，建立全面、系統(tǒng)的臨床研究管理體系。在倫理審查前應(yīng)對項(xiàng)目科學(xué)性進(jìn)行充分的專業(yè)評審并出具評審意見，認(rèn)定該研究在科學(xué)上合理，并可能產(chǎn)生有價(jià)值的科學(xué)信息。

5 《標(biāo)準(zhǔn)》的試用與推廣應(yīng)用

2019年7月10日深圳市衛(wèi)生健康委員會(huì)以規(guī)范形式試行，廣泛征詢?nèi)幸庖姡ι钲谑卸?jí)以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分管領(lǐng)導(dǎo)、倫理委員會(huì)主任、秘書，醫(yī)務(wù)科、科教科、護(hù)理部負(fù)責(zé)人等進(jìn)行了培訓(xùn)。各機(jī)構(gòu)依據(jù)試行版本調(diào)整了制度及工作流程，尤其對新成立的倫理委員會(huì)的制度體系建設(shè)發(fā)揮了重要指導(dǎo)作用，確保完成了倫理委員會(huì)的備案登記。隨后，深圳市衛(wèi)健委組織專家依據(jù)《標(biāo)準(zhǔn)-試行》制定了倫理委員會(huì)工作督導(dǎo)評價(jià)表，設(shè)倫理委員會(huì)組織管理、制度建設(shè)、倫理審查、質(zhì)量控制以及檔案管理共5個(gè)一級(jí)指標(biāo)，20個(gè)二級(jí)指標(biāo)。并采用了聽取匯報(bào)、查閱資料及訪談、觀摩審查會(huì)議、現(xiàn)場反饋調(diào)研結(jié)果等形式，陸續(xù)調(diào)研了深圳市18家三級(jí)甲等醫(yī)院、10家國家藥物臨床試驗(yàn)備案機(jī)構(gòu)、19家國家醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案機(jī)構(gòu)、8家生殖醫(yī)學(xué)中心。《標(biāo)準(zhǔn)》已被深圳市各倫理委員會(huì)廣泛采納，在推動(dòng)制度建設(shè)與倫理規(guī)范化方面發(fā)揮了重要作用。

6 小結(jié)

為了提升深圳市各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)能力建設(shè)水準(zhǔn)，滿足制度建設(shè)的迫切需求，深圳市發(fā)布可操作性強(qiáng)的《標(biāo)準(zhǔn)》，規(guī)定了各倫理委員會(huì)達(dá)到的能力建設(shè)基本要求，通過細(xì)化明確倫理審查要求、類型及基本流程、知情同意內(nèi)容和規(guī)程、各類工作用表等加強(qiáng)各倫理委員會(huì)制度的系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，促進(jìn)了程序倫理與實(shí)質(zhì)倫理的結(jié)合，以標(biāo)準(zhǔn)的程序保證研究的倫理性。同時(shí)，地市級(jí)衛(wèi)生行政層面通過出臺(tái)《標(biāo)準(zhǔn)》也為地區(qū)內(nèi)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)建設(shè)、備案、能力評估以及培訓(xùn)等倫理支持和監(jiān)督工作提供了技術(shù)保障。目前《標(biāo)準(zhǔn)》中還缺少對科學(xué)前沿技術(shù)，如干細(xì)胞、醫(yī)療人工智能、數(shù)據(jù)庫、生物樣本庫，以及重大突發(fā)傳染病等領(lǐng)域的具體實(shí)踐層面的倫理審查操作規(guī)程，這也將是下一步《標(biāo)準(zhǔn)》體系建設(shè)的分支方向。