第三方臨床生物樣本庫(kù)運(yùn)行中的挑戰(zhàn)與發(fā)展建議*

李海燕，韓 露，洪 雪，王雪瑩，張 雷，王曉民，張宏家**

(1 北京大學(xué)第三醫(yī)院科研處，北京 100191，lihaiyangb@126.com；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京 100020；3 北京生命科學(xué)園生物科技研究院有限公司，北京 102200；4 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069)

1 臨床生物樣本庫(kù)的發(fā)展現(xiàn)狀

近年來(lái)，隨著政府創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速推進(jìn)，以臨床專家團(tuán)隊(duì)為主體的研究需求快速增長(zhǎng)。尤其是在一線城市里的臨床專家團(tuán)隊(duì)眾多，都迫切要求建立相關(guān)疾病領(lǐng)域的臨床生物樣本庫(kù)，以利用這些資源開展疾病預(yù)防、診斷和治療研究工作。2016 年，我國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、慢病專項(xiàng)、生物安全關(guān)鍵技術(shù)專項(xiàng)中都明確提出要建設(shè)人群自然庫(kù)、專病隊(duì)列庫(kù)、慢病庫(kù)，將臨床樣本庫(kù)作為“十三五”醫(yī)藥專項(xiàng)實(shí)施的重要內(nèi)容之一，并明確規(guī)定了樣本收集的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)和共享要求，許多醫(yī)院的臨床生物樣本庫(kù)已經(jīng)由前期的依托課題存在的散在的單一病種資源庫(kù)逐漸轉(zhuǎn)型為集約化、規(guī)?；尼t(yī)院戰(zhàn)略性儲(chǔ)備平臺(tái)[1-2]，即具有獨(dú)立建制的院級(jí)樣本庫(kù)。

但是隨著院級(jí)樣本庫(kù)的迅速發(fā)展，其面臨的壓力也越來(lái)越明顯。針對(duì)我國(guó)目前建立在醫(yī)院的院級(jí)生物樣本庫(kù)來(lái)說(shuō)，其壓力主要表現(xiàn)在：①院級(jí)樣本庫(kù)空間規(guī)模有限，來(lái)自眾多專家團(tuán)隊(duì)快速增長(zhǎng)的樣本保藏需求很難得到滿足；②樣本庫(kù)運(yùn)行成本日漸走高，給樣本庫(kù)的運(yùn)行帶來(lái)巨大的經(jīng)費(fèi)壓力；③樣本庫(kù)專業(yè)隊(duì)伍配套不足給臨床樣本庫(kù)的高質(zhì)量運(yùn)行帶來(lái)很大的不確定性[3];④生物樣本庫(kù)的倫理問(wèn)題具有特殊性，而目前倫理委員會(huì)存在機(jī)構(gòu)設(shè)置和人員機(jī)構(gòu)不合理、倫理審查缺乏足夠的政策支持等問(wèn)題[4]。

除了面臨著發(fā)展的現(xiàn)實(shí)壓力外，臨床生物樣本庫(kù)這一領(lǐng)域內(nèi)的發(fā)展趨勢(shì)也在不斷變化，正處于從關(guān)注“數(shù)量”發(fā)展到關(guān)注“可持續(xù)性”的階段[5]。生物樣本庫(kù)的建設(shè)將更加重視利益相關(guān)者(患者或受試者、投資者、研究者)的需求，以需求為導(dǎo)向開展生物樣本的收集和利用，實(shí)現(xiàn)生物樣本資源價(jià)值的快速轉(zhuǎn)化，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)同、交換共享實(shí)現(xiàn)樣本資源的快速聚集，避免重復(fù)性收集和資源浪費(fèi)，通過(guò)樣本資源上下游知識(shí)、資本、技術(shù)等資源的整合，最終實(shí)現(xiàn)生物樣本庫(kù)的可持續(xù)性發(fā)展[6-7]。為此，有學(xué)者提出了在樣本庫(kù)建設(shè)正趨于商業(yè)化之際，在資源提供和需求方之間建立一個(gè)樣本庫(kù)協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，根據(jù)樣本資源的需求情況，向醫(yī)院、社會(huì)招募樣本資源捐贈(zèng)者，并根據(jù)用戶需求分配資源[8]，也就是本文提出的第三方的臨床生物樣本庫(kù)建設(shè)模式。

因此，如何能更好地平衡臨床生物樣本庫(kù)運(yùn)營(yíng)中各方的利益需求，按照倫理規(guī)范進(jìn)行樣本的采集和使用，最大限度滿足醫(yī)學(xué)研究發(fā)展帶來(lái)的臨床樣本資源的儲(chǔ)存需求，仍然是臨床生物樣本庫(kù)面臨的重要挑戰(zhàn)。第三方臨床生物樣本庫(kù)模式也許將為樣本庫(kù)的可持續(xù)發(fā)展提供另一種選擇。結(jié)合臨床生物樣本庫(kù)的建庫(kù)主體和需求主體，我們將第三方臨床樣本庫(kù)界定為：自身沒(méi)有臨床樣本來(lái)源但具有樣本儲(chǔ)存和保藏條件的樣本庫(kù)平臺(tái)，介于樣本持有方(醫(yī)院)和其他樣本使用方(研究院所、醫(yī)藥企業(yè))之間。

2 第三方臨床生物樣本庫(kù)案例介紹

筆者所在團(tuán)隊(duì)一直從事北京重大疾病資源庫(kù)工作，并承擔(dān)了北京第三方臨床生物樣本庫(kù)的建設(shè)工作，現(xiàn)就目前熟知的國(guó)內(nèi)外第三方臨床生物樣本庫(kù)案例介紹如下：

2.1 泛歐生物銀行和生物分子資源研究基礎(chǔ)設(shè)施——?dú)W洲研究基礎(chǔ)設(shè)施聯(lián)盟

泛歐生物銀行和生物分子資源研究基礎(chǔ)設(shè)施——?dú)W洲研究基礎(chǔ)設(shè)施聯(lián)盟(Biobanking and BioMolecular resources Research Infrastructure -European Research Infrastructure Consortium，BBMRI-ERIC)于2013年12月啟動(dòng)，旨在改善研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療企業(yè)之間的可訪問(wèn)性和互操作性，以利于個(gè)性化醫(yī)療、疾病預(yù)防發(fā)展，從而促進(jìn)新的診斷方法、器械和藥品研發(fā)。BBMRI-ERIC提出建立基于生物樣本庫(kù)的若干專家中心，以第三方的形式，在公益性的科學(xué)知識(shí)產(chǎn)出機(jī)構(gòu)和營(yíng)利性的藥物研發(fā)企業(yè)之間建立一個(gè)公私合作伙伴關(guān)系(public-private partnerships)，以提供一種新的模式來(lái)完成那些在現(xiàn)有的研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療企業(yè)聯(lián)合模式下執(zhí)行困難的研究項(xiàng)目。專家中心的主要特征是要掌握最前沿的科學(xué)知識(shí)、最新的技術(shù)，以對(duì)領(lǐng)域內(nèi)的研究項(xiàng)目和未來(lái)發(fā)展有準(zhǔn)確的預(yù)判；能進(jìn)行專業(yè)的質(zhì)量管理、政策和安全的監(jiān)管，以維護(hù)參與國(guó)家的倫理和遺傳資源安全需求；能建立相應(yīng)的機(jī)制，以明確知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬和保密權(quán)益[9]。

2.2 武漢生物樣本庫(kù)有限公司

武漢生物樣本庫(kù)有限公司于2019年1月成立，從其官方網(wǎng)站上查詢可知，其主要目的是支撐湖北省生物產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，助力武漢市建設(shè)世界級(jí)大健康產(chǎn)業(yè)集群，由湖北省科技投資集團(tuán)有限公司與武漢生物技術(shù)研究院共同出資建設(shè)。其主要框架包括保藏中心、信息中心、創(chuàng)新中心和資源共享平臺(tái)。其主要功能是通過(guò)搭建一個(gè)專業(yè)化、集中化、規(guī)范化的生物樣本庫(kù)保藏平臺(tái)，并建立配套的信息中心、研究平臺(tái)，在不斷擴(kuò)大資源保藏規(guī)模的同時(shí)，能確保資源保藏的合法性和合規(guī)性，并能為醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)提供更有價(jià)值的生物資源[10]。

2.3 北京生命科學(xué)園生物科技研究院有限公司

2019年，北京重大疾病資源庫(kù)第三期建設(shè)工作正式啟動(dòng)，探索通過(guò)專業(yè)化第三方公共服務(wù)平臺(tái)的服務(wù)創(chuàng)新、機(jī)制創(chuàng)新，使 “北京建庫(kù)模式”更加成熟完善。該工作由北京生命科學(xué)園生物科技研究院有限公司(第三方平臺(tái))牽頭，與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院聯(lián)合[11]。主要建設(shè)目標(biāo)是建成全市開放、共享的符合國(guó)際認(rèn)可準(zhǔn)則的生物樣本信息平臺(tái)，安全水平達(dá)到國(guó)家信息安全三級(jí)等級(jí)保護(hù)認(rèn)可；建立實(shí)驗(yàn)分析導(dǎo)向的生物樣本制備、儲(chǔ)存最佳的技術(shù)規(guī)范；第三方平臺(tái)的質(zhì)量管理體系獲得 CNAS 認(rèn)可，成為國(guó)家生物樣本庫(kù)能力認(rèn)可示范和培訓(xùn)基地；生物樣本資源利用率達(dá)到 20%～30%；形成有效的基于第三方平臺(tái)的臨床樣本庫(kù)可持續(xù)運(yùn)行機(jī)制。

通過(guò)以上第三方樣本庫(kù)介紹，可以看出歐盟樣本庫(kù)提出的專家中心模式啟動(dòng)比較早，從政策、倫理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、技術(shù)等方面均建立專業(yè)化的隊(duì)伍和機(jī)制，并在運(yùn)行中充分考慮了歐美各國(guó)的政策差異化，尤其是倫理和遺傳資源安全方面的政策；而國(guó)內(nèi)的兩家第三方樣本庫(kù)剛成立，并獲得政府的大力支持，發(fā)展勢(shì)頭很足，但在國(guó)內(nèi)是一個(gè)新模式，在與國(guó)內(nèi)兩家第三方樣本庫(kù)負(fù)責(zé)人電話訪談中，其面臨的主要挑戰(zhàn)是要生物樣本庫(kù)的倫理、遺傳和認(rèn)可等相關(guān)政策，由于其第三方的公司化性質(zhì)，這些政策顯得尤為重要，也是第三方建庫(kù)模式能長(zhǎng)期存在下去必須要面對(duì)的政策因素。

3 第三方臨床生物樣本庫(kù)面臨的挑戰(zhàn)

3.1 倫理委員會(huì)建立和倫理審查合規(guī)性

目前，國(guó)內(nèi)的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)多建立在醫(yī)院內(nèi)部，隨著《關(guān)于深化審查審批制度改革鼓勵(lì)要求醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》和《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》的出臺(tái)，提出了設(shè)立區(qū)域倫理委員會(huì)、完善倫理審查機(jī)制等相關(guān)要求，部分省市設(shè)立了區(qū)域倫理委員會(huì)，為不具備倫理審查的機(jī)構(gòu)提供倫理審查[12]，但是以上倫理委員會(huì)的審查任務(wù)主要是面對(duì)具體的科學(xué)研究、藥物臨床試驗(yàn)等具有明確研究目的研究任務(wù)。而生物樣本庫(kù)在樣本采集之初并未有明確的研究目的、未來(lái)可用于的研究也是未知狀態(tài)，其本身就對(duì)倫理審查帶來(lái)一定的難度。目前，醫(yī)院內(nèi)的樣本庫(kù)倫理審查主要依托于醫(yī)院內(nèi)的倫理委員會(huì)，主要依據(jù)2016年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法》中的相關(guān)要求：生物樣本庫(kù)樣本來(lái)源的泛知情同意書的簽署，經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)同意后，臨床研究者可以進(jìn)行知情同意書簽署的豁免申請(qǐng)。但是，目前還沒(méi)有一個(gè)衛(wèi)生行政部門及行業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可的生物樣本庫(kù)具體倫理管理規(guī)范，導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)建設(shè)生物樣本庫(kù)施行自定的規(guī)范，生物樣本庫(kù)樣本管理模式相關(guān)的倫理問(wèn)題一直備注關(guān)注和爭(zhēng)議[13-16]。也有學(xué)者提出樣本庫(kù)知情的多元模式化，可以通過(guò)免除審查、選擇性退出、選擇性參加等方式獲得知情同意[17]。總之，在生物樣本庫(kù)領(lǐng)域內(nèi)，尚缺乏足夠成熟、科學(xué)和規(guī)范的倫理審查機(jī)制。

而第三方臨床樣本庫(kù)由于其特殊性，尚不具備成立獨(dú)立倫理委員會(huì)的條件和資質(zhì)，其倫理審查一般依賴于某個(gè)醫(yī)院的倫理委員會(huì)，或者是區(qū)域的倫理委員會(huì)，其審查重點(diǎn)除了要獲知樣本采集來(lái)源的合規(guī)性還要關(guān)注樣本保藏方，如樣本保藏方的從業(yè)資質(zhì)、組織架構(gòu)、樣本保藏管理的規(guī)范化流程等也應(yīng)納入倫理審查范圍[18]，這是第三方生物樣本庫(kù)為臨床研究者所采集標(biāo)本，提供符合國(guó)家倫理審查規(guī)范的保藏服務(wù)的有力保障和管理手段。這兩方的倫理委員會(huì)是否能對(duì)第三方樣本庫(kù)的廣泛樣本采集和未知的應(yīng)用，進(jìn)行更科學(xué)、更規(guī)范的倫理審查，是目前第三方樣本庫(kù)建設(shè)發(fā)展的一個(gè)重要難點(diǎn)。

3.2 人類遺傳資源安全政策和資質(zhì)認(rèn)可

如何在合理開發(fā)利用遺傳資源安全的同時(shí)，采取有效的保護(hù)措施，是樣本庫(kù)建設(shè)中不斷思考的問(wèn)題[19]。我國(guó) 2019 年 6 月正式出臺(tái)的《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》明確要求開展保藏活動(dòng)必須在通過(guò)倫理審批后，要通過(guò)國(guó)家的行政審批。這就意味著第三方臨床生物樣本庫(kù)在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，還要獲得樣本保藏資質(zhì)，同時(shí)在采集與對(duì)外提供上，一方面要考慮樣本采集來(lái)源的合法性；另一方面要考慮對(duì)外提供的合規(guī)性。如何把控樣本采集和樣本利用兩方機(jī)構(gòu)的遺傳資源安全問(wèn)題，是第三方臨床生物樣本庫(kù)正常運(yùn)行所面臨的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

就生物樣本庫(kù)資質(zhì)的認(rèn)可來(lái)說(shuō)，中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可中心翟培軍等在一篇關(guān)于生物樣本庫(kù)國(guó)際認(rèn)可的述評(píng)文章中，就目前生物樣本庫(kù)認(rèn)可問(wèn)題展開了國(guó)際討論及調(diào)查，并提出建立國(guó)際生物樣本庫(kù)一致性認(rèn)可的必要性和重要意義[20]。2019年8月，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)發(fā)布2019年第10號(hào)中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)公告，正式公布《生物樣本庫(kù)質(zhì)量和能力通用要求》(GB/T 37864-2019)，等同采用ISO 20387。因此，我國(guó)《生物樣本庫(kù)質(zhì)量和能力通用要求》的公布，正式將我國(guó)的生物樣本庫(kù)的建設(shè)提升到認(rèn)可程度上。目前，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所北京干細(xì)胞庫(kù)是國(guó)內(nèi)首家通過(guò)此認(rèn)可的樣本庫(kù)機(jī)構(gòu)，這將對(duì)國(guó)內(nèi)建立臨床生物樣本庫(kù)從業(yè)資質(zhì)提出了更高的要求，第三方臨床生物樣本庫(kù)的從業(yè)資質(zhì)也將面臨權(quán)威性的考驗(yàn)。

4 加快促進(jìn)第三方臨床生物樣本庫(kù)發(fā)展的建議

4.1 建立完善的倫理管理機(jī)制，加強(qiáng)自身建設(shè)，提高權(quán)威性，為樣本庫(kù)長(zhǎng)期發(fā)展奠定基礎(chǔ)

倫理管理的合理性、完整性是生物樣本庫(kù)長(zhǎng)期發(fā)展的基礎(chǔ)保障，是第三方生物樣本庫(kù)獲得業(yè)內(nèi)認(rèn)可的最關(guān)鍵問(wèn)題，在具體實(shí)施上主要表現(xiàn)為獲得建庫(kù)相關(guān)資質(zhì)以及樣本來(lái)源及應(yīng)用的倫理規(guī)范性。首先，建設(shè)方應(yīng)該向權(quán)威區(qū)域倫理委員會(huì)或相關(guān)政府管理機(jī)構(gòu)成立的倫理審查管理委員會(huì)提出倫理審查申請(qǐng)，同時(shí)獲得人類遺傳資源保護(hù)辦公室保藏資質(zhì)；其次，要建立樣本入庫(kù)以及出庫(kù)的倫理審查流程，入庫(kù)樣本的采集無(wú)論有無(wú)具體研究目的都要獲得相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審查獲批，符合人類遺傳資源采集管理同時(shí)應(yīng)取得采集申報(bào)資質(zhì)；出庫(kù)樣本一定也要得到具體申請(qǐng)研究者所在醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)的倫理獲批才準(zhǔn)許使用；最后，使用研究者所在單位若沒(méi)有組建倫理委員會(huì)資質(zhì)，至少要委托采集方所在單位倫理委員會(huì)委托審查跟蹤?？傊?，第三方臨床生物樣本庫(kù)作為專業(yè)的樣本庫(kù)機(jī)構(gòu)，應(yīng)積極召集醫(yī)療機(jī)構(gòu)權(quán)威專家，組建樣本庫(kù)的倫理委員會(huì)，進(jìn)一步增強(qiáng)樣本管理的倫理規(guī)范性，也期望其能探索出一套衛(wèi)生行政部門及行業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可的生物樣本庫(kù)具體倫理管理規(guī)范。

4.2 爭(zhēng)取政府和社會(huì)資本的長(zhǎng)期支持，保障初期階段發(fā)展的穩(wěn)定性

由于樣本庫(kù)具有復(fù)雜性、投資大、長(zhǎng)期性的特點(diǎn)[21]，目前還沒(méi)有一個(gè)樣本庫(kù)能實(shí)現(xiàn)自運(yùn)營(yíng)。第三方臨床生物樣本庫(kù)雖然是按照公司化運(yùn)營(yíng)方式，但其本質(zhì)上還偏重于公益性，樣本保藏費(fèi)用不易過(guò)高，故短時(shí)間內(nèi)很難產(chǎn)生過(guò)多的經(jīng)濟(jì)利益。因此，第三方臨床生物樣本庫(kù)應(yīng)積極爭(zhēng)取政府和社會(huì)資本的支持，尤其在建設(shè)初期階段，要全力保障發(fā)展的穩(wěn)定性，并在持續(xù)發(fā)展過(guò)程中，一方面積極推動(dòng)樣本的利用，通過(guò)創(chuàng)新產(chǎn)出提高自身效益；一方面也可積極尋找領(lǐng)域內(nèi)新的利益增長(zhǎng)點(diǎn)，充分利用公司化的優(yōu)勢(shì)，提升造血能力。

4.3 加強(qiáng)運(yùn)營(yíng)能力建設(shè)，獲得相關(guān)利益方的認(rèn)可，積極推動(dòng)樣本的開放和利用

臨床生物樣本庫(kù)的利益相關(guān)方可簡(jiǎn)單地分為：采集方、保藏方、利用方。就第三方臨床生物樣本庫(kù)來(lái)說(shuō)，其屬于保藏方，是連接采集方和利用方的。采集方一般是來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專家團(tuán)隊(duì)，其利益的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該是如何能安全的保藏樣本，是否能承受保藏的費(fèi)用負(fù)擔(dān)，并在一定期限內(nèi)能利用樣本。利用方包括采集方、醫(yī)藥企業(yè)，其利益的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該是如何能用到樣本，樣本是否能滿足利用的需求，是否能承受相應(yīng)的費(fèi)用，開發(fā)利用樣本的研究經(jīng)費(fèi)是否充足。作為保藏方的第三方臨床生物樣本庫(kù)，在保持其公益性的同時(shí)，也考慮自己的利益最大化，同時(shí)也要兼顧滿足另外兩方的利用需求。因此，第三方樣本庫(kù)應(yīng)加強(qiáng)運(yùn)營(yíng)，滿足利益相關(guān)方的利益需求，獲得認(rèn)可，才能做到有樣本可藏、可用。

總之，第三方臨床生物樣本庫(kù)是在現(xiàn)有的樣本庫(kù)建庫(kù)體系里一個(gè)新的建庫(kù)模式，還在起步探索階段，面臨著規(guī)范、認(rèn)可和資源安全等諸多政策要求，如何能保障穩(wěn)定，盡快推進(jìn)樣本的開發(fā)和利用，不但是自身發(fā)展的需要，也是政府和社會(huì)的重要期望。