miR-320a與肺部惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉亞群，張秀瓏，張志華，王 布，孔文杰，董明綱

(1.河北北方學(xué)院研究生部，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院生物化學(xué)教研室，河北 張家口 075000)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2018年公布的資料顯示肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，僅2018年一年就新增1 810萬(wàn)肺癌患者，死亡人數(shù)高達(dá)960萬(wàn)[1]，5年生存率僅為15.8%,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占全部肺癌的80%，約50%的NSCLC患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，整體預(yù)后差，約2/3的患者確診時(shí)手術(shù)治療已基本無(wú)效。規(guī)范有序的診斷、分期以及根據(jù)肺癌類型進(jìn)行多學(xué)科治療是改善肺癌患者生存率的重要方法。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，科研工作者對(duì)腫瘤基因組及分子生物學(xué)的研究更加深入，并對(duì)EGFR、MET、HER2、C759S、T790M、RAS、FGFR1、BRAF、PI3CA等基因不斷探索，為腫瘤在基因?qū)用娴闹委熤该餍碌姆较颉?/p>

微小RNA(miRNA)是一種內(nèi)源性小分子單鏈RNA，由19～24個(gè)核苷酸組成[2]。研究人員發(fā)現(xiàn)miR-320a在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、侵襲力都有不同程度的影響，與患者的生存及預(yù)后密切相關(guān)。MiRNA參與多種經(jīng)典信號(hào)通路，如Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路、MAPK及JAK信號(hào)通路，調(diào)控下游靶基因(UCA1、PI3K/Akt、STAT3)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，抑制或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。現(xiàn)綜述miR-320a與肺部惡性腫瘤的相關(guān)性，以期為肺部惡性腫瘤的治療提供參考與思路。

1 MiR-320a結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用

MiR-320a作為miRNA家族成員之一，其基因定位于位于染色體8q21.3，最新研究表明miR-320a與惡性腫瘤的增殖能力、侵襲、凋亡、轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。真核生物中miR-320a是一類非編碼RNA，由19～24個(gè)核苷酸構(gòu)成。miR-320a基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程如下：①轉(zhuǎn)錄啟始階段，在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄為原始的RNA(PRI-microRNA)；②在核糖核酸內(nèi)切酶Ⅲ Droshade等蛋白復(fù)合體的切割作用下，PRI-microRNA轉(zhuǎn)變?yōu)楹幸粋€(gè)或多個(gè)發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體miRNA；③前體miRNA在內(nèi)原酶Ⅲ Dicer的切割作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓膍iRNA。成熟的miRNA與Argonaute結(jié)合成為RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-indued silencing complex)后全部或部分與靶基因的3′-UTR結(jié)合，隨后通過(guò)下調(diào)目標(biāo)基因或抑制轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)，對(duì)基因進(jìn)行負(fù)調(diào)控[4-5]。MiR-320a主要通過(guò)調(diào)節(jié)甲基化轉(zhuǎn)移酶，改變啟動(dòng)子甲基化水平及誘導(dǎo)基因缺失對(duì)腫瘤進(jìn)行調(diào)控。研究人員發(fā)現(xiàn)miR-320a參與惡性腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，可作為癌基因或抑癌基因參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。探討miR-320a調(diào)控的靶基因及其相關(guān)信號(hào)通路，可從分子機(jī)制上為癌癥靶向治療提供參考[6]。

2 MiR-320a的抑癌機(jī)制

MiR-320a在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，并調(diào)控Rac1、FOXM1、β-catenin、STAT3等靶基因的表達(dá)，發(fā)揮其抑癌作用[7]。但也有研究報(bào)道m(xù)iR-320a在少數(shù)腫瘤(如肝癌、胃癌、胰腺癌)中表達(dá)上調(diào)而發(fā)揮致癌作用。MiR-320a可通過(guò)靶向調(diào)控基因?qū)е滦盘?hào)通路(如PI3K和STAT3信號(hào)通路)紊亂，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是JAK/STAT3信號(hào)通路的重要成員，參與多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖過(guò)程，尤其是非小細(xì)胞肺癌。最新研究發(fā)現(xiàn)腺癌組織中STAT3的miR-320a表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，并且STAT3水平較高的患者生存時(shí)間較短，提示STAT3在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，可通過(guò)抑制STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡[9]。呂晴等[10]研究發(fā)現(xiàn)STAT3基因的3′非翻譯區(qū)存在miR-320a的調(diào)控位點(diǎn)，miR-320a直接靶向作用于STAT3的3′非翻譯區(qū)，抑制STAT3的表達(dá)及其信號(hào)通路，有效抑制癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 MiR-320a與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺部惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不僅影響患者臨床分期，而且影響患者預(yù)后及治療效果[11]。早期評(píng)估及確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)肺癌治療具有重要意義。臨床上通過(guò)CT、彩超發(fā)現(xiàn)患者淋巴結(jié)異常增大，活動(dòng)度差、質(zhì)硬時(shí)已是晚期，早期的診斷及治療已成為研究熱點(diǎn)。于洋等[12]研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)在肺部腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，肺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者組織中STAT3水平顯著升高，推測(cè)STAT3的過(guò)度表達(dá)可能促進(jìn)肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MiR-320a靶向作用于STAT3活化的羧基端705位的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一系列過(guò)程[13]?？蒲泄ぷ髡呖蓢L試研發(fā)作用于STAT3的靶向藥物，使STAT3活化的羧基端705位的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)失活，阻止miR-320a作用于該靶點(diǎn)，抑制腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存期[14]。

4 MiR-320a與肺癌化療藥物耐藥的相關(guān)性

肺癌是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類型，約占全部肺癌的80%[15]。據(jù)報(bào)道50%以上的非小細(xì)胞肺癌患者在根治術(shù)前發(fā)生了微轉(zhuǎn)移，是術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的直接原因。手術(shù)切除和化療是目前治療非小細(xì)胞肺癌的首選方案，可有效預(yù)防非小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[16]。鉑類藥物與重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好療效，但順鉑的耐藥性會(huì)嚴(yán)重影響化療效果[17]。趙麗君等[18]研究顯示miR-320a靶向作用于β-連環(huán)素(β-catenin)mRNA的3′UTR的結(jié)合位點(diǎn)，并抑制β-catenin的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，降低化療藥物的敏感性，可導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼)的耐藥性增強(qiáng)。因此miR-320a可能成為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌化療效果的標(biāo)志物，對(duì)患者選擇有效治療方案具有重要參考價(jià)值。

5 MiR-320a與腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性

肺癌微環(huán)境由局部浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及所分泌的活性介質(zhì)等構(gòu)成[19]。肺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移不僅與肺癌自身特性相關(guān)，還與肺癌微環(huán)境中各種生物因子和免疫細(xì)胞相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中造血細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞是循環(huán)系統(tǒng)中miR-320a的主要來(lái)源，其數(shù)量及表型變化與特定的應(yīng)激條件相關(guān)[20]。中性粒細(xì)胞是非小細(xì)胞肺癌組織中含量最豐富的浸潤(rùn)免疫細(xì)胞，吸煙者肺部中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加與氣道炎癥相關(guān)。吸煙引起持續(xù)炎癥，破壞微環(huán)境的平衡，還可能改變血漿中miR-320a圖譜，從而改變循環(huán)系統(tǒng)中miR-320a的表達(dá)水平[21]。最新研究表明miRNA可從中性粒細(xì)胞(從肺癌高危人群中分離出來(lái))轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，參與肺癌進(jìn)展[22]。T調(diào)節(jié)細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞及激活的中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞可能在肺部微環(huán)境中相互作用并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞及激活的中性粒細(xì)胞或逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換阻止腫瘤生長(zhǎng)，有望成為腫瘤治療的新方向[23]。

6 小結(jié)與展望

MiR-320a與肺部腫瘤的發(fā)生發(fā)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療藥物的耐藥、腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，有望成為新型腫瘤標(biāo)志物，也為降低化療藥物耐藥性提供了新思路，為肺部腫瘤的診斷、治療、預(yù)后判斷開(kāi)辟新途徑。