超聲引導(dǎo)下無水乙醇聯(lián)合聚桂醇治療巨大單純性肝囊腫的療效觀察

夏天祥,葛暉

單純性肝囊腫是臨床上常見的良性病變，囊腫較小時患者無明顯癥狀，隨著囊腫體積增大，可出現(xiàn)囊內(nèi)出血、感染及腹痛、腹脹等癥狀。單純性肝囊腫傳統(tǒng)治療方法多采用開放性外科手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)，隨著微創(chuàng)技術(shù)與超聲技術(shù)的進(jìn)步，超聲引導(dǎo)下穿刺硬化治療單純性肝囊腫較傳統(tǒng)方法不僅療效相當(dāng)，安全可靠，且操作簡單，費用低，住院時間短[1]。現(xiàn)今，超聲引導(dǎo)下硬化治療單純性肝囊腫已經(jīng)稱為首選療法[2]。臨床上應(yīng)用的硬化劑品種繁多，但應(yīng)用最廣泛的為無水乙醇與聚桂醇[3-4]。多項研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，僅單用一種硬化劑治療巨大單純性肝囊腫，療效較差，甚至需要二次治療。本研究探討在超聲引導(dǎo)下使用無水乙醇聯(lián)合聚桂醇硬化治療巨大單純性肝囊腫，探討其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月—2019年2月蚌埠市第三人民醫(yī)院收治直徑≥12 cm單純性肝囊腫患者98例，其中男48例，女50例。年齡39～89(65.85±10.28)歲。囊腫直徑12.0～16.7(13.24±1.35)cm。根據(jù)硬化治療方法的不同，將98例患者分為A、B、C 3組：A組采用無水乙醇反復(fù)沖洗法，B組采用聚桂醇泡沫直接保留法，C組采用無水乙醇沖洗聯(lián)合聚桂醇泡沫保留法。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能配合治療者；(2)有酒精過敏史者；(3)無安全穿刺路徑者；(4)有明顯凝血功能障礙者；(5)嚴(yán)重心肺疾病者；(6)肝腎功能異常者。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 儀器、器材與藥品 應(yīng)用東芝Aplio 500彩超儀，凸陣探頭，頻率為3～5 MHz，6F 1次性豬尾引流套管，長度300 mm，硬化劑選用國產(chǎn)1%聚桂醇注射液及99.9%無水乙醇。聚桂醇泡沫制劑配制方法：采用Tessari方法[7]配制泡沫制劑，按照液氣比為1：4制成泡沫狀，隨用隨配。

1.3 治療方法 所有患者均住院治療，患者術(shù)前1～2 d行血常規(guī)、血糖、出凝血時間、肝腎功能，X線、心電圖等常規(guī)檢查，確認(rèn)患者無酒精過敏史，完善腹部CT或增強CT以明確診斷，術(shù)前行腹部超聲檢查明確囊腫大小、位置，選擇合適、安全的穿刺路徑。術(shù)前向患者及家屬說明治療的目的、方法，可能存在的風(fēng)險與并發(fā)癥，簽署相應(yīng)的知情同意書。術(shù)前1 h檢測患者脈搏、血壓與心率?；颊呷∑脚P位或左側(cè)臥位，術(shù)前確認(rèn)穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾，探頭使用無菌探頭套，2%利多卡因局部逐層麻醉，在超聲實時引導(dǎo)下，囑患者屏氣，用6F 1次性豬尾引流套管針經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺快速置入囊腫中央以下，拔出針芯，將引流套管留置于囊腫內(nèi)，并固定于皮膚，常規(guī)引流囊液1 d，流盡囊液,見圖1。A組注入2%利多卡因10 mL，無水乙醇(單次注入沖洗量為抽出囊液量的1/4～1/3，單次注入安全計量≤100 mL[8])反復(fù)加壓沖洗囊腔至沖洗液清亮，抽盡無水乙醇；B組將50 mL聚桂醇原液按照Tessari方法配制為250 mL泡沫制劑，制備完畢后立即注入囊內(nèi)；C組分為兩步治療，第一步與A組一致，即注入2%利多卡因10 mL，無水乙醇反復(fù)沖洗囊腔至沖洗液清亮；第二步與B組一致，即在完全抽盡無水乙醇后，立即注入已經(jīng)制備好的聚桂醇泡沫制劑，聚桂醇注射原液用量為50 mL。3組硬化治療完成后迅速拔出豬尾引流管，穿刺點再次消毒，覆蓋無菌紗布固定，術(shù)后檢測生命體征2～4 h，適當(dāng)給予補液等支持治療。

圖1 超聲引導(dǎo)下巨大肝囊腫經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺置管引流術(shù)

1.4 療效評價與指標(biāo)觀察 硬化治療6個月后行超聲復(fù)查，根據(jù)囊腫是否消失，殘留囊腔大小評價：(1)治愈：囊腫消失；(2)顯效：囊腫最大長徑縮小>50%；(3)有效：囊腫最大長徑縮小25%～50%；(4)無效：囊腫最大長徑縮小<25%或大小無明顯變化[9]。有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%;治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。指標(biāo)觀察：(1)觀察3組患者術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況；(2)分別在治療前、治療后48 h與治療后2周抽出患者空腹靜脈血5 mL，采用生化檢測法測量3組患者肝功能指標(biāo)變化情況，包括總膽紅素(TBiL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)與谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較 2組患者共98例，均1次穿刺成功，全部完成硬化治療，見圖2，所有患者均完成隨訪，無失訪病例。3組患者有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，C組治愈率明顯高于A組與B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008<0.01)。見表2。

表2 3組患者臨床療效比較

圖2 聯(lián)合硬化治療6個月后復(fù)查巨大肝囊腫已治愈

2.2 3組患者不良反應(yīng)與肝功能異常發(fā)生率比較 3組患者均未出現(xiàn)大出血、感染、氣胸、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥。C組與A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031<0.05)，C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.170>0.05)。A組出現(xiàn)腹痛10例，醉酒樣反應(yīng)(面色潮紅、頭暈、惡心等)3例。B組出現(xiàn)低熱2例。C組出現(xiàn)腹痛1例，醉酒樣反應(yīng)2例，低熱2例。3組患者所有不良反應(yīng)均在24 h內(nèi)恢復(fù)正常。C組患者術(shù)后48 h內(nèi)肝功能異常發(fā)生率與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.721>0.05)，C組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000<0.05)。A組出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常11例，B組肝功能異常1例，C組肝功能異常12例。術(shù)后2周復(fù)查肝功能指標(biāo)3組均正常。見表3。

表3 3組患者不良反應(yīng)及肝功能異常比較 [例(%)]

注：與A組不良反應(yīng)比較，t=4.630，*P<0.05；與B組不良反應(yīng)比較，t=1.881，△P>0.05；與A組肝功能異常比較，t=0.128，#P>0.05；與B組肝功能異常比較，t=13.360，▲P<0.05。

3 討論

對于較小的單純性肝囊腫，患者常常沒有癥狀而不需要治療，當(dāng)囊腫巨大出現(xiàn)壓迫癥狀、損害臟器功能時應(yīng)予以積極治療。研究發(fā)現(xiàn)[10]，使用一種硬化劑治療較小單純性肝囊腫，療效較好，但對于較大者療效不佳，且囊腫越大時，療效越差。因此本研究選擇直徑≥12 cm肝囊腫為研究對象，探討治療巨大囊腫的有效方法。1985年Bean[11]首先報道了超聲引導(dǎo)下肝囊腫置管引流及無水乙醇硬化治療，證實了超聲引導(dǎo)下無水乙醇治療囊腫性疾病的可行性。有實驗證實[6]95%濃度以上酒精與囊腫壁上皮接觸1～3 min，就可使上皮細(xì)胞固定、失活，微觀上囊壁上皮細(xì)胞脫水與蛋白質(zhì)變性，降低或消除膜蛋白的功能，改變了生物膜蛋白和脂質(zhì)的比例，使之轉(zhuǎn)運氨基酸的能力降低和鈣的內(nèi)流異常，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，產(chǎn)生無菌性炎癥使囊壁黏連，纖維組織增生，從而囊腔閉合，囊腫消失。本研究中，A組采用傳統(tǒng)無水乙醇反復(fù)加壓沖洗不保留的方法，該方法反復(fù)多次沖洗使得囊腔內(nèi)酒精達(dá)到有效硬化濃度，抽出囊內(nèi)變性的蛋白沉淀，防止變性蛋白貼壁影響硬化，此外加壓沖洗可沖開皺襞的囊壁，使囊壁充分硬化[12]。本組中，單個囊腫抽出囊液量均>800 mL，按照無水乙醇單次沖洗安全用量<100 mL的標(biāo)準(zhǔn)，單次無水乙醇沖洗量無法充分接觸囊壁，以至于硬化不完全;另有研究發(fā)現(xiàn)[13]，雖然無水乙醇在數(shù)分鐘內(nèi)可使得囊腫上皮完全失活，但要經(jīng)過2～4 h才能將囊壁完全浸透。該方法在治療完畢后抽盡硬化劑，未將無水乙醇保留在囊腫內(nèi)，雖然可以大大降低不良反應(yīng)，但沒有起到持續(xù)硬化的作用，以至于該方法對于巨大單純性肝囊腫治愈率不高。

聚桂醇于2008年10月作為我國國家專利新藥面世，又稱其為聚多卡醇，作為一種清潔型硬化劑，國外已有較長臨床應(yīng)用經(jīng)驗，主要應(yīng)用于靜脈曲張、血管瘤等，聚桂醇硬化治療囊腫的機制為囊腔內(nèi)注入聚桂醇后，囊腔內(nèi)壁產(chǎn)生無菌性的炎癥，細(xì)胞出現(xiàn)脫水，隨后發(fā)生凝固;另外，聚桂醇還可毀壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮形成血栓，導(dǎo)致囊壁缺血壞死，最終囊腔發(fā)生纖維化從而閉合，治愈囊腫[14]。B組采用的聚桂醇泡沫制劑直接保留法，采用泡沫制劑而不用原液是因為囊腫大小相等的情況下，相同用量的聚桂醇在泡沫狀態(tài)下體積更大，可撐開囊壁與之充分接觸，且Tessari方法制備的泡沫制劑較為穩(wěn)定，不易被稀釋，可長時間保留在囊腫內(nèi)，起到持續(xù)硬化的作用，硬化療效要優(yōu)于聚桂醇原液[15]。B組取得較為滿意的治療效果，與A組相比有效率無統(tǒng)計學(xué)差異，與以往的研究一致[16]，但本研究組的治愈率仍較低，推測其原因可能為：聚桂醇原液安全最大劑量≤50 mL[9]，最多制備為250 mL的泡沫制劑，不足以將12 cm以上的囊腫完全擴張?zhí)畛?，囊壁硬化不完全。C組采用無水乙醇聯(lián)合聚桂醇硬化療法，治愈率明顯高于A組與B組(P=0.008<0.05)，取得較滿意的療效，聯(lián)合硬化療法綜合了無水乙醇反復(fù)沖洗與聚桂醇可保留至體內(nèi)的優(yōu)點，即無水乙醇反復(fù)沖洗為預(yù)硬化，使得囊壁的上皮細(xì)胞失活，再將聚桂醇泡沫制劑注入保留，將對無水乙醇沖洗未充分硬化的囊壁作持續(xù)硬化，避免繼續(xù)分泌囊液，2種方法優(yōu)勢互補，起到雙重硬化效果；聯(lián)合硬化同時也彌補了兩者共同的缺點，即A、B 2組因硬化劑總量限制使得硬化效果較差，C組在2種硬化劑的安全計量以下聯(lián)合硬化，變相增加了硬化劑的總用量。無水乙醇因其刺激性與滲透性較強，可滲入血管與周圍組織，引起醉酒樣反應(yīng)，這種不良反應(yīng)與血液中的酒精濃度升高有關(guān)[17]，而血液酒精濃度的升高可能與保存時長有關(guān)[13]，無水乙醇亦可通過穿刺針進(jìn)入肝包膜下引起腹痛，囊腫直徑越大，上述不良反應(yīng)發(fā)生率越高[10]。本研究中，A組不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其中又以疼痛例數(shù)最高(10例)，C組疼痛反應(yīng)僅為1例，明顯低于A組。聚桂醇具有獨特的麻醉、鎮(zhèn)痛作用[18]，無水乙醇沖洗后注入聚桂醇泡沫制劑，可有效減少腹痛、腹脹等不良反應(yīng)的發(fā)生;A、C 2組患者醉酒樣反應(yīng)較少，例數(shù)相當(dāng)，無明顯差別，2組單次無水乙醇沖洗用量均小于100 mL，在囊腔內(nèi)乙醇達(dá)到有效濃度后快速抽出，乙醇在囊內(nèi)的滯留時間短，增加了無水乙醇治療的安全性，減少醉酒樣反應(yīng)的發(fā)生。雖然聚桂醇不良反應(yīng)鮮有報道，但本研究B組中出現(xiàn)低熱2例，此2例患者均為高齡，且囊腫較大，聚桂醇用量較多，考慮為患者對藥物耐受較差有關(guān)。術(shù)后48 h內(nèi)3組患者肝功能均有異常，A、C 2組發(fā)生率明顯高于B組(P=0.002)，A、C 2組在治療中均使用了無水乙醇沖洗，因其滲透性較強，引起轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素一過性升高，術(shù)后兩周復(fù)查肝功能3組均正常，遠(yuǎn)期未對肝功能造成明顯影響。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下無水乙醇沖洗聯(lián)合聚桂醇硬化治療巨大單純性肝囊腫具有微創(chuàng)、療效好的特點，較傳統(tǒng)單用無水乙醇、聚桂醇更優(yōu)，值得在臨床推廣應(yīng)用。本研究不足之處：研究對象為12.0～16.7 cm單純性肝囊腫患者，未涉及更大囊腫的治療，缺少對更大囊腫的治療經(jīng)驗；本研究樣本量較小、隨訪時間較短。有學(xué)者[19-20]報道無水乙醇聯(lián)合其他硬化劑治療單純性肝囊腫，取得較好療效，下一步可進(jìn)行不同硬化劑聯(lián)合應(yīng)用的對比治療研究。