他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展及發(fā)病機(jī)制的探究

徐唯綜述，楊艷敏審校

高脂血癥尤其是高膽固醇血癥，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最主要的危險(xiǎn)因素之一[1]。降低血膽固醇水平可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，各國(guó)際指南[2-4]均推薦將他汀類(lèi)藥物作為降脂治療的一線(xiàn)治療用藥。然而，盡管他汀類(lèi)藥物的有效性和耐受性良好，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物與增加新發(fā)糖尿病的發(fā)病率有關(guān)，因此使得“他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)”這一話(huà)題備受關(guān)注?，F(xiàn)就他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展及其相關(guān)機(jī)制做一綜述。

1 背景

2001 年，由Freeman 等[5]進(jìn)行的WOSCOPS 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予普伐他汀40 mg/d 對(duì)比安慰劑組的糖尿病罹患率降低30%，得出了他汀類(lèi)藥物可能減少患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。然而，2008 年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的JUPITER 研究得出了截然相反的結(jié)論。該研究是一項(xiàng)大規(guī)模多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（n=17 802）,對(duì)比了瑞舒伐他汀與安慰劑兩者降低心血管不良事件的有效性，研究結(jié)果示瑞舒伐他汀組對(duì)比安慰劑組具有更高的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.01），這是人們第一次觀察到他汀治療可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的試驗(yàn)[6]。2010 年，同樣由Sattar 團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的薈萃分析表明，他汀治療增加9%的糖尿病事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提到在2001 年的WOSCOPS 研究中報(bào)告了普伐他汀治療無(wú)糖尿病個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)（或于其雜志報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)降低），所使用的是非標(biāo)準(zhǔn)化的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（在試驗(yàn)期間要求空腹血糖升高2.0 mmol/L 或更高）,而在WOSCOPS 的再分析中使用了標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn) 2001 年WOSCOPS 數(shù)據(jù)的使用不會(huì)改變2010 年整體薈萃分析結(jié)果。

基于大量的薈萃分析與事后分析結(jié)論，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局與歐洲藥品管理局（EMA）更新了他汀類(lèi)藥物可能會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及可能導(dǎo)致已確診的糖尿病患者血糖控制惡化等信息[7]。

2 他汀類(lèi)藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是一種類(lèi)效應(yīng)？

他汀類(lèi)藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性報(bào)道已有廣泛研究，但關(guān)于他汀類(lèi)藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是一種類(lèi)效應(yīng)還是個(gè)別效應(yīng)的問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議。一些薈萃分析研究[7-8]表明他汀類(lèi)藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能是一種類(lèi)效應(yīng)，但也有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)部分他汀不改變患者的血糖參數(shù)，由此推測(cè)他汀類(lèi)藥物對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響可能不是一種類(lèi)效應(yīng)。

Sattar 等[10]在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的薈萃分析納入了辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同種類(lèi)的他汀均可輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并且未發(fā)現(xiàn)此風(fēng)險(xiǎn)存在種類(lèi)差別，親水和親脂他汀類(lèi)藥物未表現(xiàn)出明顯差異，故他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可認(rèn)為是一種類(lèi)效應(yīng)。

然而，有研究表明，他汀的新成員匹伐他汀不會(huì)惡化患者的血糖參數(shù)，由此對(duì)他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病是類(lèi)效應(yīng)這一說(shuō)法產(chǎn)生了質(zhì)疑。CHIBA 研究是一項(xiàng)對(duì)比阿托伐他汀和匹伐他汀降脂效果及安全性的多中心、前瞻性研究，隨機(jī)接受2 mg 匹伐他汀和10 mg 阿托伐他汀治療12 周，對(duì)其中多中心的45 例2 型糖尿病患者進(jìn)行血糖方面的評(píng)估和比較，其中匹伐他汀組23 例，阿托伐他汀組22 例，兩組之間的基線(xiàn)血脂相似，治療期間藥物劑量、類(lèi)型和生活方式無(wú)改變。結(jié)果顯示與阿托伐他汀相比，匹伐他汀不會(huì)引起2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）的升高[8-9]。但這項(xiàng)研究樣本量較小，隨訪期較短。一篇納入了15 項(xiàng)對(duì)比匹伐他汀與安慰劑的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[11]結(jié)果顯示匹伐他汀與對(duì)照組或其他他汀類(lèi)藥物相比，患者的空腹血糖（FBG）、HbA1c、新發(fā)糖尿病發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該薈萃分析納入的大多數(shù)試驗(yàn)的隨訪時(shí)間相對(duì)較短。

NMA 薈萃分析[12]納入了163 039 例參與者，被隨機(jī)分組到29 個(gè)試驗(yàn)中，其中41 863 例是非糖尿病患者。直接的薈萃分析顯示他汀類(lèi)藥物使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%。阿托伐他?。?0 mg）糖尿病風(fēng)險(xiǎn)最高，其后分別是瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他?。ǖ蛣┝拷M）、普伐他汀、洛伐他汀類(lèi)藥物和匹伐他汀。該研究一方面再次證實(shí)了他汀類(lèi)藥物增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是一種類(lèi)效應(yīng)，另一方面揭示了不同他汀類(lèi)藥物所致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的高低存在差異。

從以上的研究我們可以看到，他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能是一種類(lèi)效應(yīng)，但是不同他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)存在高低的差異。

3 他汀類(lèi)藥物致糖尿病的影響因素

他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)這一類(lèi)效應(yīng)的機(jī)制還不得而知，但許多因素可能加重該風(fēng)險(xiǎn)，譬如他汀藥物的劑量、親脂性及人群異質(zhì)性等。

3.1 他汀類(lèi)藥物的劑量

他汀類(lèi)藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是否存在劑量依賴(lài)性目前仍存在爭(zhēng)議，既往的回顧性研究支持高劑量他汀致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，但也有部分研究表明他汀劑量與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性。

Preiss 等[13]發(fā)表的一篇薈萃分析納入了5 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，在32 752 例患者中比較了強(qiáng)化（阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg qd）和中等劑量（普伐他汀40 mg，辛伐他汀10～40 mg 和阿托伐他汀10 mg qd）他汀治療。接受強(qiáng)化和中等劑量他汀類(lèi)藥物治療患者糖尿病的發(fā)生率分別為4.4%和4.0%。結(jié)果相當(dāng)于強(qiáng)化他汀治療組每1 000 例患者每年額外增加2 例新發(fā)糖尿病患者，但可減少6.5 例心血管事件。每498 例接受強(qiáng)化與中等劑量的他汀類(lèi)藥物治療的患者每年僅會(huì)再發(fā)生1 例糖尿病病例。一項(xiàng)在日本患者中比較高低劑量匹伐他汀治療效果的隨機(jī)優(yōu)勢(shì)試驗(yàn)REAL-CAD[14]表明，新發(fā)糖尿病患者在高劑量與低劑量組中不存在組間差異。

3.2 他汀類(lèi)藥物的親脂性

有研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物表現(xiàn)出較高的致糖尿病傾向可能與其親脂性有關(guān)。比較試驗(yàn)表明，親水性他汀類(lèi)（如普伐他汀、瑞舒伐他汀）比親脂性他汀（如阿托伐他汀和辛伐他?。┰诰S持血糖穩(wěn)態(tài)方面具有更好的效果。與親水性他汀類(lèi)藥物不同，親脂性他汀類(lèi)藥物對(duì)細(xì)胞膜具有很強(qiáng)的親和力，因此容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可能參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝途徑[15]。親脂性他汀類(lèi)藥物因?qū)Ζ?細(xì)胞具有細(xì)胞毒性或通過(guò)抑制HMG-CoA 而對(duì)胰島素分泌有抑制作用,而親水性他汀類(lèi)藥物在這兩種機(jī)制方面表現(xiàn)不明顯[16]。

3.3 其他高危因素

他汀類(lèi)藥物致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的其他高危因素包括女性、高齡、亞洲人種及患者本身存在的糖尿病危險(xiǎn)因素如高體重指數(shù)、高空腹血糖濃度、高甘油三酯濃度、高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度與低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度、高血壓病史等[10,13,17]。

4 他汀類(lèi)藥物致新發(fā)糖尿病的可能機(jī)制

除以上因素外，這一問(wèn)題所涉及的發(fā)病機(jī)制也可能會(huì)導(dǎo)致不同的他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生同樣的副反應(yīng)。雖然其明確的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但一些已知的研究仍為我們的觀點(diǎn)提供了依據(jù)。

4.1 抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶

他汀類(lèi)藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA 轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，降低膽固醇的同時(shí)也可能通過(guò)改變細(xì)胞信號(hào)通路抑制其他中間體的產(chǎn)生，例如甲羥戊酸、輔酶Q10（CoQ10）[18]、焦磷酸法尼酯（FFP）、焦磷酸（GGPP）[19]等。

下游產(chǎn)物FFP[19]減少可導(dǎo)致類(lèi)異戊二烯的合成減少，而類(lèi)異戊二烯的作用是通過(guò)上調(diào)細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 使脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取增加。他汀類(lèi)藥物可導(dǎo)致類(lèi)異戊二烯合成減少，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素抵抗、減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜。

CoQ10 是一種抗氧化劑和電子傳遞鏈的中間體，可通過(guò)重新耦合一氧化氮合酶（eNOS）和（或）線(xiàn)粒體氧化磷酸化來(lái)降低血管氧化應(yīng)激[20]。CoQ10的減少，可造成生長(zhǎng)因子（IGF）信號(hào)通路受損、減弱線(xiàn)粒體功能，還可以造成胰島素分泌減少和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 轉(zhuǎn)位減少[19]。普伐他?。?0 mg/d）對(duì)血漿CoQ10 水平的影響不大（與安慰劑相比降低15%），更高劑量的更強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物可抑制內(nèi)源性CoQ10 的產(chǎn)生[18]。已有研究證明CoQ10 與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用可降低他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肌痛的嚴(yán)重程度、發(fā)生率[21]，類(lèi)似地，與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用CoQ10 能否降低他汀類(lèi)藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究。

4.2 減弱胰島素信號(hào)通路

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 是一種由胰島素介導(dǎo)的把外周血糖轉(zhuǎn)入胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體。洛伐他汀和阿托伐他汀已被證明可造成葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 轉(zhuǎn)位減少，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。服用洛伐他汀后造成FFP 水平的減少可造成胰島素類(lèi)似生長(zhǎng)因子信號(hào)通路受損，同時(shí)針對(duì)胰島素抵抗的PPAR 基因表達(dá)降低[19]。Nakata 等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 成熟和表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是2 型糖尿病NSY 小鼠模型，在3T3-L1 細(xì)胞中進(jìn)行，觀察阿托伐他汀、匹伐他汀對(duì)血糖影響的機(jī)制。通過(guò)15 周的觀察發(fā)現(xiàn)，阿托伐他?。? ng/ml）通過(guò)抑制類(lèi)異戊二烯的生物合成，削弱了脂肪細(xì)胞的成熟和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)，同時(shí)削弱了葡萄糖的耐受力，但匹伐他汀（100 ng/ml）對(duì)細(xì)胞攝取葡萄糖沒(méi)有影響。

4.3 抑制脂肪細(xì)胞成熟分化

有研究觀察到部分他汀類(lèi)藥物如阿托伐他汀、洛伐他汀等可抑制脂肪細(xì)胞成熟分化，進(jìn)而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)、抑制脂聯(lián)素分泌[22]。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，其減少在肥胖相關(guān)疾病中起著重要作用，包括胰島素抵抗/2 型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化[23]。脂聯(lián)素下調(diào)可能是肥胖引起胰島素抵抗和糖尿病的機(jī)制[24]。

然而，與以上機(jī)制不同的是，并不是所有他汀都降低脂聯(lián)素的分泌，各種他汀類(lèi)藥物治療個(gè)體的脂聯(lián)素水平可表現(xiàn)為增加、減少或無(wú)變化。有研究表明辛伐他汀降低脂聯(lián)素濃度，阿托伐他汀和氟伐他汀對(duì)脂聯(lián)素的分泌似乎沒(méi)有明顯改變，而匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀均可增加脂聯(lián)素的分泌[7,19]。該特性或許可以部分解釋他汀類(lèi)藥物在影響糖代謝方面存在的個(gè)體差別，甚至部分他汀類(lèi)藥物在糖代謝方面可能呈中性甚至有益效應(yīng)。有研究認(rèn)為匹伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能導(dǎo)致更高的全身暴露，使其能夠滲透到外周細(xì)胞中，從而發(fā)揮潛在的肝外作用，例如對(duì)脂肪組織和脂聯(lián)素的作用[7]。然而，該假說(shuō)需要更深入的臨床研究來(lái)證實(shí)。

4.4 其他可能的機(jī)制

他汀致糖尿病其他可能的機(jī)制包括：（1）他汀類(lèi)藥物可改變胰島β 細(xì)胞中電壓門(mén)控鈣通道功能紊亂導(dǎo)致胰島素分泌受損[25]；（2）改變炎癥通路，增加胰島素抵抗等[19]；（3）破壞脂肪細(xì)胞和胰腺β 細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能，導(dǎo)致胰島素分泌減少與外周胰島素抵抗增加[26-27]；（4）誘導(dǎo)肌肉疲勞和能量下降[28-29]、肌肉減少癥（骨骼肌萎縮）導(dǎo)致胰島素抵抗增加[30]。

5 總結(jié)與展望

盡管他汀類(lèi)藥物有致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療真正的核心問(wèn)題在于接受治療的患者面臨糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)能否得到ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)減低的凈獲益。且目前尚無(wú)研究報(bào)告他汀類(lèi)藥物可增加糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。他汀類(lèi)藥物對(duì)ASCVD預(yù)防治療的一線(xiàn)地位仍然不可撼動(dòng)[31]。部分他汀類(lèi)藥物在糖代謝中表現(xiàn)出的中性甚至有益效應(yīng)需要大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者性別、年齡、種族及是否合并糖尿病患病的高危因素等綜合評(píng)估，謹(jǐn)慎選擇合適類(lèi)型的他汀與劑量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突