左心室輔助裝置抗栓治療研究進(jìn)展

雷白綜述，胡盛壽審校

左心室輔助裝置（LVAD）已成為目前終末期心力衰竭患者的重要治療策略（表1）。在美國(guó)，目前接近30%的心臟移植患者植入LVAD[1]；2018 年，我國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)LVAD 開展臨床試驗(yàn)。但LVAD 植入后導(dǎo)致嚴(yán)重的出血和血栓事件發(fā)生率在成人患者中高達(dá)30%，在兒童患者中更高達(dá)50%，同時(shí)LVAD 植入后血栓和栓塞導(dǎo)致的腦卒中等不良事件也會(huì)嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

表1 左心室輔助裝置的發(fā)展史

1 左心室輔助裝置對(duì)凝血系統(tǒng)的影響

LVAD 對(duì)凝血系統(tǒng)的影響最早開始于植入后1～2 周，凝血因子包括因子Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶和纖維蛋白呈持續(xù)丟失狀態(tài)[2]；促凝物質(zhì)如凝血酶原片段1.2、D-二聚體[3]、凝血酶-抗凝血酶、血漿酶和抗血漿酶混合物提示處于血栓形成和纖溶系統(tǒng)激活狀態(tài)[4]；這種狀態(tài)持續(xù)6～12 個(gè)月后逐漸降至正常水平。有研究顯示，與未植入LVAD 的患者相比，植入LVAD 者的內(nèi)皮細(xì)胞呈激活狀態(tài)，表現(xiàn)為循環(huán)中持續(xù)增多的組織因子、E-選擇素以及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的胞內(nèi)黏附因子水平顯著升高[5]。

對(duì)于LVAD植入是否誘發(fā)血小板激活尚存爭(zhēng)議。由血小板激活的血漿標(biāo)志物包括可溶的P-選擇素和CD40 配合基。近期植入LVAD 的患者血小板表面表達(dá)P-選擇素[6]。在植入LVAD 的患者中，通過(guò)凝血酶原酶測(cè)定檢測(cè)到持續(xù)增多的血小板聚集和血栓激活[7]。

由于血管性假血友病因子的丟失，幾乎所有植入LVAD 的患者都會(huì)出現(xiàn)血管性血友病癥狀。隨著血管性血友病肽水平增高，血管性血友病蛋白同樣高表達(dá)，但在裝置撤除后就會(huì)緩解[8]。

2 左心室輔助裝置的臨床試驗(yàn)結(jié)果

隨著外科植入技術(shù)和術(shù)后管理團(tuán)隊(duì)整體水平的提高，植入LVAD 的患者生存率顯著提升，但是出血和血栓事件仍對(duì)患者造成較大的威脅（表2）。術(shù)后30 d 內(nèi)出血導(dǎo)致二次手術(shù)仍然很常見，而血栓事件會(huì)導(dǎo)致一系列的不良事件，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、動(dòng)脈栓塞或LVAD 機(jī)械故障，其中缺血性腦卒中的發(fā)生率為7%～8%，動(dòng)脈栓塞發(fā)生率為4%～7%。目前能夠提示LVAD 血栓形成的臨床標(biāo)志是溶血和功耗增加。臨床上，大約2%的患者被證實(shí)存在裝置內(nèi)血栓，但最新報(bào)告顯示，HeartMate Ⅱ系統(tǒng)（Thoratec，美國(guó)）植入術(shù)后24 個(gè)月血栓形成的發(fā)生率高達(dá)12%[9]，這一事件直接導(dǎo)致了HeartMate Ⅲ（Thoratec，美國(guó)）的研發(fā)。最近磁懸浮技術(shù)應(yīng)用于機(jī)械循環(huán)輔助的多中心臨床研究——MOMENTUM 3 研究結(jié)果顯示，與HeartMate Ⅱ相比，HeartMate Ⅲ顯著降低植入2 年后進(jìn)展期心力衰竭患者的再次手術(shù)和腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，顯然無(wú)軸承的設(shè)計(jì)更能降低裝置內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[10]。

表2 美國(guó)左心室輔助裝置的臨床試驗(yàn)結(jié)果

與成人相比，LVAD 應(yīng)用于兒童和青少年時(shí)出血和血栓之間的平衡更難控制。目前，通過(guò)FDA認(rèn)證、可用于兒童的LVAD 是Berlin Heart EXCOR（Berlin Heart，德國(guó)）[8]。最早關(guān)于Berlin Heart EXCOR 的前瞻性研究納入了48 例等待心臟移植的患兒。有學(xué)者指出，體外膜肺氧合（ECMO）聯(lián)合主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏可顯著降低重癥患者的死亡率[11]，但是其輔助措施較多，術(shù)后并發(fā)癥以及撤機(jī)時(shí)間難以把握，所以與ECMO 相比，LVAD 輔助的心臟移植患兒術(shù)后生存率明顯高于ECMO 輔助的心臟移植患兒（96% vs 67%～75%），LVAD 在術(shù)后30 d 內(nèi)心功能恢復(fù)方面表現(xiàn)更佳。而來(lái)自Berlin Heart EXCOR數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)分析顯示，204 例兒童患者LVAD 植入術(shù)后12 個(gè)月生存率達(dá)75%，缺血性腦卒中是導(dǎo)致死亡的首要原因，其次是呼吸衰竭和出血性腦卒中[12]。

3 植入左心室輔助裝置的早期抗栓治療策略

盡管國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)于2013 年完善了循環(huán)輔助的抗凝推薦策略，但是由于患者因素、LVAD血栓風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的差異，成人患者中抗凝方案和抗凝強(qiáng)度差異很大。目前，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)對(duì)機(jī)械循環(huán)輔助的抗栓策略有明確推薦。

3.1 圍術(shù)期抗栓策略

有血栓、心房顫動(dòng)、缺血性心臟病病史的患者在植入LVAD 前，通常要接受抗凝和抗血小板治療。在心臟移植的過(guò)渡治療研究中,LVAD 植入前50%～60%的患者接受肝素抗凝，30%的患者接受阿司匹林。此外心力衰竭繼發(fā)的肝腎功能異常會(huì)進(jìn)一步惡化受損的凝血系統(tǒng)。在LVAD 植入后，30%的患者存在正性肌力藥物依賴，36%的患者呈逐漸惡化狀態(tài)，14%的患者仍處于心原性休克狀態(tài)[13]。植入LVAD 時(shí)需要正中開胸、體外循環(huán)，制作腹腔囊袋。由于上述外科手術(shù)的額外創(chuàng)傷以及術(shù)前存在的凝血功能異常，出血成為L(zhǎng)VAD 植入圍術(shù)期最常見的并發(fā)癥，與之相對(duì)應(yīng)的抗栓方案也需要及時(shí)調(diào)整。

3.2 術(shù)后短期抗凝策略

體外循環(huán)結(jié)束后，通常采用魚精蛋白中和肝素，使活化凝血時(shí)間降至正常范圍，監(jiān)測(cè)血栓彈力圖可以更加敏感地發(fā)現(xiàn)肝素殘留[8]。阿司匹林通常在術(shù)后24～72 h 開始應(yīng)用。肝素的抗凝推薦從術(shù)后第一天開始，最終目標(biāo)是使活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)[14]。胸管拔除之后開始口服華法林。盡管推薦肝素作為華法林的過(guò)渡治療，但是29%植入HeartMate Ⅱ的患者并沒有應(yīng)用肝素。應(yīng)用或未應(yīng)用肝素的患者術(shù)后3 d 內(nèi)血栓和出血事件的發(fā)生率無(wú)顯著差異；而未應(yīng)用治療量肝素者的輸血比例較應(yīng)用治療量肝素的患者顯著下降（16% vs 32%），但兩類患者中需要手術(shù)解決的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率無(wú)明顯差異[15]。

4 植入左心室輔助裝置的長(zhǎng)期抗凝策略

長(zhǎng)期以來(lái)，以華法林為代表的維生素K 拮抗劑是LVAD 患者長(zhǎng)期抗凝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[14]。目前各研究中維生素K 拮抗劑抗凝治療的目標(biāo)值存在很大差異，但是指南建議的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）一般應(yīng)維持在2.0～3.0。兩個(gè)單中心研究由于報(bào)道了較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，使得INR 降至2.0 以下，然而另一家中心因?yàn)檠ㄊ录?，INR 升至1.5～2.5[16]，最近部分中心報(bào)道INR 處于2.5～3.5[17]。部分學(xué)者提議用HAS-BLED 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)華法林的抗凝效果，2017年Acharya 等[18]提出HAS-BLED 評(píng)分≥3 分提示對(duì)華法林不敏感。臨床試驗(yàn)允許不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于其具體情況，實(shí)行不同的抗凝強(qiáng)度，造成了目前臨床中抗凝強(qiáng)度各異的現(xiàn)狀。

同時(shí)，在植入LVAD 的患者中，抗凝治療的管理也存在新的挑戰(zhàn)。在長(zhǎng)期接受華法林治療的LVAD 植入術(shù)后患者中，在無(wú)其他醫(yī)療干預(yù)的情況下54%的患者華法林劑量需要隨時(shí)調(diào)整，平均每周劑量不同者的比例占22%（8%～44%），而其中大部分患者需要減少劑量[19]。此外，在華法林抗凝治療過(guò)程中，個(gè)體差異同樣不可忽視。研究顯示，植入LVAD 的患者常規(guī)只需31%～51%的時(shí)間即可達(dá)到治療窗內(nèi)時(shí)間，抗凝時(shí)間較接受華法林治療的總體人群顯著減少。

5 植入左心室輔助裝置的抗血小板治療

在植入LVAD 的患者中，針對(duì)是否應(yīng)用抗血小板治療以及采用何種治療強(qiáng)度，各家醫(yī)學(xué)中心的觀點(diǎn)仍不一致。有單中心研究顯示，全組23 例植入HeartMate Ⅱ系統(tǒng)的患者未接受抗血小板治療，其中僅2 例（0.059/人年）發(fā)生缺血性腦卒中，未發(fā)生其他血栓事件[19]。2015 年4 月在歐洲開展的一項(xiàng)隊(duì)列研究評(píng)估了植入HeartMate Ⅱ的患者中低劑量的抗凝和抗血小板治療的結(jié)果：大部分試驗(yàn)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)道阿司匹林劑量為81～325 mg，符合專家推薦的阿司匹林抗血小板治療劑量[13]。一項(xiàng)關(guān)于HeartWare HAVD（HeartWare，美國(guó)）的連續(xù)隨訪研究顯示，腦卒中發(fā)生率為0.089/人年，隨著阿司匹林劑量從81 mg 增加到325 mg，腦卒中發(fā)生率降至0.047/人年，并且更換LVAD 的血栓風(fēng)險(xiǎn)也降低了55%。

6 兒童左心室輔助裝置植入術(shù)后的抗栓治療

埃德蒙頓方案是目前較為公認(rèn)的兒童LVAD 植入術(shù)后抗栓治療方案（表3），在此方案中血栓彈力圖被常規(guī)用來(lái)校正抗血小板療效[20]。普通肝素在術(shù)后24～48 h 開始應(yīng)用，劑量滴定為抗Ⅹa 水平為0.35～0.5 U/ml。術(shù)后早期開始監(jiān)測(cè)血栓彈力圖，此后每24 h 檢測(cè)一次?？耿鷄 目標(biāo)調(diào)整為獲得Kaolin R時(shí)間為8～15 min（Kaolin R 時(shí)間指開始檢測(cè)至第一塊纖維蛋白凝塊達(dá)到2 mm 振幅所用的時(shí)間，平均5～10 min，R 值延長(zhǎng)表示低凝，R 值縮短表示高凝）。如果患者臨床狀態(tài)穩(wěn)定且滿足標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，那么術(shù)后48 h 潘生丁起始劑量為4 mg/（kg·d）。花生四烯酸抑制率＜70 %時(shí)開始應(yīng)用阿司匹林，阿司匹林起始劑量1 mg/（kg·d）；一旦穩(wěn)定下來(lái)，抗凝治療則由普通肝素轉(zhuǎn)變?yōu)橐乐Z肝素（3 個(gè)月內(nèi)，1.5 mg/kg，1 次/12 h；3 個(gè)月后，1 mg/kg，1 次/12 h），使抗Ⅹa 水平介于0.6～1.0 U/ml。1 歲以上兒童推薦長(zhǎng)期使用華法林，起始劑量0.2 mg/（kg·d），維持INR 在2.7～3.5[21]。據(jù)報(bào)道，僅小部分患者治療窗內(nèi)時(shí)間縮小至71%～82%。

7 植入左心室輔助裝置后抗凝并發(fā)癥的處理

7.1 出血

本團(tuán)隊(duì)開展的臨床研究發(fā)現(xiàn)，出血事件可以定義為早期出血事件和延遲出血事件，早期出血事件即LVAD 植入術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)的非醫(yī)療因素干預(yù)下需要二次手術(shù)或者胸管引流增多造成的不良事件，以胃腸道出血和血管性血友病癥狀多見；延遲出血事件即LVAD 植入術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)由于抗凝策略異常、患者本身因素以及儀器故障等因素引起的顱內(nèi)出血、心腦血管異常事件、出血性腦卒中等嚴(yán)重血液系統(tǒng)并發(fā)癥。以下幾項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)具有重要提示作用：患者術(shù)后乳酸脫氫酶（LDH）＞ 500 IU/L 并持續(xù)增高無(wú)下降趨勢(shì)，高度提示存在出血事件；術(shù)后需要持續(xù)輸注超過(guò)4 個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞、并且血紅蛋白不能維持在穩(wěn)定水平；血液檢查明確缺少血友病高分子量多聚合體；其他由于容量不足導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定的因素。

由于出血導(dǎo)致的貧血可以考慮輸注濃縮紅細(xì)胞，但須權(quán)衡心臟移植供體帶來(lái)同種免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)[22]。全球范圍內(nèi)的移植醫(yī)學(xué)都面臨胃腸道出血這一大難題，往往移植之后能夠得到解決[23]。對(duì)于較嚴(yán)重的胃腸道出血，推薦內(nèi)鏡下評(píng)估和控制出血[24]。研究顯示，一組7 例植入LVAD 伴有慢性胃腸道出血的患者應(yīng)用奧曲肽可以縮短住院時(shí)間[24]。對(duì)于頑固性胃腸道出血，可以考慮采用綜合處理策略包括外科手術(shù)、LVAD 速度調(diào)節(jié)、加強(qiáng)血管性血友病治療以及提高心臟移植等級(jí)等手段[25]。另外，男性和老年患者是胃腸道出血的高危因素[26]。右心功能障礙和植入LVAD 術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)＞ 30%會(huì)導(dǎo)致胃腸道出血發(fā)生率升高。Wilson 等[27]開展的一項(xiàng)有關(guān)LVAD 植入術(shù)后顱內(nèi)出血的回顧性研究顯示：重新開始使用華法林平均10.5 d 和阿司匹林6 d 后未發(fā)生血栓事件，但該研究未提及何時(shí)啟用肝素。

表3 兒童左心室輔助裝置植入術(shù)后的抗栓治療方案（埃德蒙頓方案）

7.2 血栓

據(jù)報(bào)道，HeartMate Ⅱ植入術(shù)后3～6 個(gè)月血栓發(fā)生率分別為2.9%和4.8%[28]。一般而言，LVAD術(shù)后血栓可以由一系列溶血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和裝置流量以及能源異常等綜合判斷。LVAD 的流入道和流出道梗阻以及異位需要外科糾正，當(dāng)患者血漿LDH＞1 000 IU/L 時(shí)需要更換裝置。術(shù)后裝置血栓形成時(shí)可以考慮溶栓治療，也可以采用靜脈途徑抗凝方案（普通肝素或凝血酶抑制劑），還可以選擇靜脈抗血小板治療方案（如依替巴肽）。

我中心在國(guó)內(nèi)率先開展LVAD 臨床試驗(yàn)，主要采用術(shù)前低分子肝素抗凝、圍術(shù)期肝素抗凝、繼而華法林聯(lián)合阿司匹林策略，累計(jì)完成16 例患者。術(shù)后出血1 例，發(fā)生率6.25%，通過(guò)外科止血糾正；術(shù)后平均隨訪7 月，出血或血栓發(fā)生率為0，主要為輕微出血事件，通過(guò)調(diào)整抗凝強(qiáng)度可解決。

目前有學(xué)者回顧對(duì)比了HeartMate Ⅱ系統(tǒng)植入后的血栓發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)植入后裝置內(nèi)血栓總共可分為三種類型：急性突發(fā)血栓、亞急性血栓以及無(wú)癥狀性溶血。對(duì)于各類裝置內(nèi)血栓來(lái)說(shuō)，從植入術(shù)后到發(fā)現(xiàn)確定的裝置內(nèi)血栓的間隔時(shí)間是不同的，突發(fā)血栓無(wú)癥狀的時(shí)間很短，平均只有27.5 d，而無(wú)癥狀溶血?jiǎng)t高達(dá)257 d；出現(xiàn)血栓的患者血液中LDH 平均水平是未出現(xiàn)裝置內(nèi)血栓患者的2.5 倍；在第一次溶血至第一次發(fā)現(xiàn)癥狀以及第一次發(fā)現(xiàn)癥狀至首先確定裝置內(nèi)血栓這兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，突發(fā)血栓患者的LDH 水平顯著高于其他兩類血栓患者。

8 小結(jié)

LVAD 顯著提高了終末期心力衰竭患者的生存率，與此同時(shí)，LVAD 的植入也帶來(lái)出血和血栓形成兩大并發(fā)癥,其中胃腸道出血的病理生理學(xué)和血栓啟動(dòng)是該領(lǐng)域長(zhǎng)期懸而未決的問(wèn)題。盡管目前抗凝治療被常規(guī)用于預(yù)防LVAD 植入術(shù)后腦卒中和裝置內(nèi)血栓，相對(duì)于其他需要抗栓治療的患者，植入LVAD 的患者在治療策略上存在更多變數(shù)。埃德蒙頓方案在植入LVAD 的兒童患者中的成功應(yīng)用，為解決成人患者的抗栓治療方案提供了良好的經(jīng)驗(yàn)，尤其以HAS-BLED 評(píng)分為代表的科學(xué)評(píng)估系統(tǒng)的應(yīng)用，將會(huì)為未來(lái)植入LVAD 的患者的最佳個(gè)體化抗栓治療方案的建立提供重要依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突