嗎替麥考酚酯分散片的系統(tǒng)評價(jià)

楊 甜，吳 斌，徐△

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

終末期腎?。‥SRD）患者因腎臟功能喪失，需腎臟替代治療以維持生命，臨床有透析和腎移植2 種方案。目前，腎移植已成為ESRD 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能有效提高長期存活率，改善生活質(zhì)量[1-2]。《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》推薦，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素A）聯(lián)合抗增殖藥物（嗎替麥考酚酯）為一線用藥[3]。嗎替麥考酚酯是活性成分霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)脫酯化后釋放MPA 發(fā)揮免疫抑制作用。嗎替麥考酚酯臨床常用膠囊和分散片2 種劑型。目前，已有小型臨床研究比較嗎替麥考酚酯膠囊和分散片的有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征[4-22]，但缺乏大型前瞻性平行對照研究或系統(tǒng)研究。因此，本研究中擬基于當(dāng)前已發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，對嗎替麥考酚酯膠囊和分散片進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，為腎移植受者合理使用MPA 制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床對照研究，包括（非）隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究、病例對照研究（CCS）等，語種限定為中文和英文。

研究對象：同種異體腎移植受者，符合腎移植術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)[23]；健康受試者。

干預(yù)措施：基于指南推薦的一線免疫抑制方案（他克莫司/環(huán)孢素A+MPA 制劑±糖皮質(zhì)激素），試驗(yàn)組患者給予MPA 制劑為嗎替麥考酚酯分散片，對照組患者給予嗎替麥考酚酯膠囊。兩組的其他干預(yù)藥物相同。

結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)，包括存活率、移植腎存活率、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率、移植腎功能；安全性指標(biāo)，包括各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，如最小成本、成本-效果比等；藥代動力學(xué)指標(biāo)，如血藥濃度（C）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）、半衰期（t1/2）、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Ovid Medline，Ovid EMBase，Cochrane Library，CNKI，CBM，VIP，WanFang Data，檢索時(shí)限為自建庫至2018 年7 月6 日。中文檢索詞包括“嗎替麥考酚酯”“霉酚酸”“麥考酚酸”“分散片”等；英文檢索詞包括“Mycophenolate Mofetil” “Mycophenolic Acid”“Mycophenolate Sodium”“RS 61443”“dispersible tablet”“dispersed tablet”等。書目數(shù)據(jù)庫檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后進(jìn)一步閱讀全文、復(fù)篩。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取均由2 位研究人員背對背獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對提取結(jié)果。納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)：基本信息，包括作者、文章的發(fā)表年份等；研究對象的基本特征，包括試驗(yàn)組和對照組的樣本量、年齡、性別分布、干預(yù)措施（給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次）等；文章質(zhì)量相關(guān)信息；結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4 評估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)參考Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊推薦條目[24]；病例對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[25]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對不能進(jìn)行合并分析的結(jié)果采用分類描述的方式進(jìn)行定性分析；對可合并分析的結(jié)果采用RevMan 軟件進(jìn)行定量合成分析。連續(xù)性變量資料用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；二分類變量資料用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素進(jìn)行亞組分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)；若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

基于檢索策略初篩139 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后得到53 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文章標(biāo)題、摘要及全文，最終納入16 項(xiàng)研究。

納入的16 項(xiàng)研究中，有6 項(xiàng)研究報(bào)道了有效性，5項(xiàng)研究報(bào)道了安全性，2 項(xiàng)研究報(bào)道了經(jīng)濟(jì)性，8 項(xiàng)研究報(bào)道了生物等效性，4 項(xiàng)研究報(bào)道了腎移植受者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

14 項(xiàng)RCT 中，2 項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)方法；1 項(xiàng)研究采用了盲法（單盲）；1 項(xiàng)研究采用了分配隱藏（信封）法，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源不清楚。

2 項(xiàng)病例對照研究[7，10]，根據(jù)NOS 標(biāo)準(zhǔn)，病例與對照的確定均恰當(dāng)且有代表性，在設(shè)計(jì)階段考慮了病例與對照的可比性，統(tǒng)計(jì)階段未采用相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法控制混雜因素，暴露因素測量符合NOS 標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 有效性

患者存活率：4 項(xiàng)研究（3 項(xiàng)RCT[4，6，9]、1 項(xiàng)CCS[7]）報(bào)道了患者存活率。Meta 分析結(jié)果顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI（0.95，1.01），P=0.29]，詳見圖1。對1 項(xiàng)病例對照研究[7]進(jìn)行敏感性分析，去除該項(xiàng)研究后，結(jié)果穩(wěn)定；Meta分析仍顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI（0.94，1.02），P=0.29]。

移植腎存活率：4 項(xiàng)研究（3 項(xiàng)RCT[4，6，9]、1 項(xiàng)CCS[7]）報(bào)道了移植腎存活率。Meta 分析結(jié)果顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.80]，詳見圖1。對1 項(xiàng)病例對照研究[7]進(jìn)行敏感性分析，去除該項(xiàng)研究后，結(jié)果穩(wěn)定；Meta 分析仍顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI（0.96，1.03），P=0.79]。

急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：6 項(xiàng)研究（4 項(xiàng)RCT[4，6，9]、2 項(xiàng)CCS[7，10]）報(bào)道了急性排斥反應(yīng)發(fā)生率。Meta 分析結(jié)果顯示，MMF 分散片組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與MMF膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47，95%CI（0.59，3.66），P=0.40]，詳見圖1。對2 項(xiàng)病例對照研究[7，10]進(jìn)行敏感性分析，去除這2 項(xiàng)研究后，結(jié)果穩(wěn)定；Meta分析仍顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.39，95%CI（0.48，3.98），P=0.54]。

2.4 安全性

3 項(xiàng)研究[4，6-7]Meta 分析結(jié)果顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.09，95%CI（0.71，1.68），P=0.69]，詳見圖2。主要不良反應(yīng)如腹瀉、白細(xì)胞減少、感染的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 經(jīng)濟(jì)性

2 項(xiàng)研究[5，9]對MMF 分散片與MMF 膠囊經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了描述。金曉莉等[5]指出，MMF 分散片的月均費(fèi)用為2 092.5 元，MMF 膠囊的月均費(fèi)用為3 060 元。張彥選等[9]研究顯示，MMF 分散片每月比MMF 膠囊可節(jié)省828 ～1 173 元。兩項(xiàng)研究中MMF 均與環(huán)孢素A 聯(lián)用，但納入的樣本量都較小，且單純考慮了治療期內(nèi)直接費(fèi)用的差異，有待進(jìn)一步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。

2.6 健康受試者生物等效性

8 項(xiàng)研究報(bào)道了健康受試者生物等效性數(shù)據(jù)，均為雙周期自身交叉對照試驗(yàn)，受試者為18 名或20 名健康成年男性，給藥劑量為1 000 mg。Meta 分析結(jié)果顯示，受試制劑（MMF 分散片）與參比制劑（MMF 膠囊）Cmax，t1/2，AUC0-t，AUC0～48h差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMF 分散片tmax比MMF 膠囊短[MD= -0.07，95%CI（-0.13，-0.02），P=0.005]。詳見表2。

2.7 腎移植受者藥代動力學(xué)

5 項(xiàng)研究報(bào)道了腎移植受者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。4項(xiàng)RCT 研究Meta 分析結(jié)果顯示，MMF 分散片組與MMF 膠囊組tmax，AUC0-12h差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMF分散片組Cmax低于MMF 膠囊組[MD= -2.25，95%CI（-4.17，-0.32），P=0.02]。詳見表3。

2.8 發(fā)表偏倚

圖1 MMF 分散片與MMF 膠囊有效性的Meta 分析森林圖

以MD值為橫坐標(biāo)，以SE（MD值）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，以健康受試者生物等效性各亞組指標(biāo)作圖，對應(yīng)散點(diǎn)圖大致對稱，提示發(fā)表偏倚較小。詳見圖3。

圖2 MMF 分散片與MMF 膠囊安全性的Meta 分析森林圖

表2 MMF 分散片與MMF 膠囊健康人生物等效性的Meta 分析

表3 MMF 分散片與MMF 膠囊腎移植受者藥動學(xué)的Meta 分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MMF 分散片組的患者存活率、移植腎存活率、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與MMF 膠囊組相當(dāng)，有效性相當(dāng)；MMF 分散片組與MMF 膠囊組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性相當(dāng)；MMF 分散片組較MMF 膠囊組費(fèi)用更低，經(jīng)濟(jì)性更高。

生物等效性和腎移植受者藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，MMF 分散片吸收比膠囊稍快，這可能是由于分散片劑型本身吸收較快[4]，其余藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，tmax，t1/2，AUC0-t，AUC0-12h，AUC0-48h均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3 健康受試者生物等效性的漏斗圖分析

目前，國內(nèi)外尚無針對MMF 分散片與MMF 膠囊的系統(tǒng)評價(jià)，已有的原始研究較少，納入研究數(shù)量也較少，且多為中文文獻(xiàn)，隨訪時(shí)間較短，部分文獻(xiàn)報(bào)道不詳，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，尚需更多高質(zhì)量研究驗(yàn)證。