頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能障礙研究進(jìn)展*

梁 河，蒙光義，鐘麗球，周麗娟

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 玉林 537000）

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3 代頭孢菌素頭孢哌酮與酶抑制劑舒巴坦按2 ∶1 或1 ∶1 比例組成的復(fù)方制劑。頭孢哌酮主要通過抑制繁殖期細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的生物合成而起到殺菌作用。舒巴坦抗菌活性弱，但可保護(hù)頭孢哌酮不被β-內(nèi)酰胺酶水解，有增效作用。兩者聯(lián)用可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌作用。其抗菌譜包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和部分厭氧菌，主要用于治療由敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、膽道感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、敗血癥等[1]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常見不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、凝血功能異常、雙硫侖樣反應(yīng)、肝腎功能損害、血糖異常等[2]。近年來，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常的報(bào)道屢見不鮮，國家藥品監(jiān)督管理局2019 年第13 號(hào)公告要求對(duì)含頭孢哌酮藥品說明書進(jìn)行修訂，不良反應(yīng)項(xiàng)下增加血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血內(nèi)容，注意事項(xiàng)項(xiàng)下開頭部分加入有關(guān)凝血障礙及出血風(fēng)險(xiǎn)的警告項(xiàng)。在此，就頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能障礙進(jìn)行綜述，為臨床安全用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致凝血功能障礙的機(jī)制目前尚不明確。普遍認(rèn)為原因可能為：一是頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四氮唑，其與谷氨酸結(jié)構(gòu)相似，與維生素K 在肝微粒體中競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合γ-谷氨酸羧化酶，使維生素K 依賴性凝血因子生成障礙[3]，通過對(duì)維生素K1環(huán)氧化物還原酶的抑制，體內(nèi)維生素K 循環(huán)被阻斷，最終使參與凝血因子活化的還原型維生素K 缺乏[4-5]。二是腸桿科細(xì)菌多數(shù)是腸道合成維生素K 的正常菌群，而腸桿科細(xì)菌對(duì)第3 代頭孢菌素類藥物非常敏感，頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄，腸桿科細(xì)菌受到抑制，可直接影響維生素K 的合成，導(dǎo)致維生素K 相關(guān)凝血因子生成減少[6]。維生素K 是凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ等合成時(shí)所必需的輔助因子，維生素K 缺乏會(huì)導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子缺乏，出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)而致出血。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉還可引起血小板減少，擾亂凝血作用機(jī)制導(dǎo)致出血，其作用機(jī)制可能是：頭孢哌酮與二磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性地與血小板膜受體結(jié)合，使二磷酸腺苷激活血小板聚集作用減弱[7]；頭孢哌酮在體內(nèi)成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)而破壞血小板，使血小板計(jì)數(shù)急劇下降而引起出血；作為半抗原與體內(nèi)載體結(jié)合成完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，藥物致敏后再接觸相同藥物形成抗原-抗體復(fù)合物，并吸附于血小板膜上，可激活補(bǔ)體，迅速清除循環(huán)中的血小板[8]。

2 臨床表現(xiàn)

多數(shù)患者使用常規(guī)劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 ～12 d 后出現(xiàn)凝血功能障礙，表現(xiàn)為PT、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）延長(zhǎng)，約半數(shù)患者無臨床出血征兆，其他患者的出血主要表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、血尿等，少數(shù)患者甚至危及生命，表現(xiàn)為消化道及腹腔嚴(yán)重出血等[9]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起嚴(yán)重的凝血功能異常致出血死亡[10]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致自發(fā)性出血還可表現(xiàn)為同時(shí)多部位出血。楊玉萍等[11]報(bào)道1 例66 歲男性患者，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每12 h 靜脈滴注1 次，7 d 后出現(xiàn)口腔滲血伴鼻腔活動(dòng)性出血，小便醬紅色，胃內(nèi)容物隱血及大便隱血檢查示陽性。孫小康等[12]報(bào)道，圍術(shù)期使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染的患者也存在出血風(fēng)險(xiǎn)，1 例35 歲女性患者行體外循環(huán)下二尖瓣、主動(dòng)脈瓣雙瓣置換術(shù)，術(shù)前1 d 開始靜脈注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉6 g，1 次/日，術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)血尿，心包縱隔引流液增多，血壓下降。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉還可引起血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。朱愛華等[13]報(bào)道1 例88 歲男性患者，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g，每12 h 1 次，靜脈滴注1 周后出現(xiàn)血小板減少，血小板計(jì)數(shù)22×109/L，給予輸注新鮮冰凍血漿，肌肉注射維生素K1后第9 天患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

3 影響因素

3.1 年齡

老年患者免疫功能降低及組織器官功能退化，部分患者雖然根據(jù)肌酐清除率調(diào)整了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量，但還會(huì)發(fā)生凝血功能障礙[14]。老年患者合并嚴(yán)重疾病時(shí)更需注意凝血功能的變化情況，杜佳麗等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHE Ⅱ）評(píng)分可提示老年患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時(shí)發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，APACHE Ⅱ評(píng)分越高，越有可能發(fā)生凝血功能障礙，APACHE Ⅱ評(píng)分不低于15 分時(shí)，提示老年患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較高。

除老年患者外，新生兒亦是高危人群，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致新生兒凝血功能障礙發(fā)生率為4.7%，早產(chǎn)（胎齡34 周以下）、低體質(zhì)量（＜2 000 g）、有窒息史是新生兒發(fā)生凝血功能障礙的高危因素[16]，該類患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時(shí)應(yīng)引起重視。

3.2 肝腎功能不全

王宇等[14]報(bào)道，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，患者肝腎功能指標(biāo)均無明顯異常，說明該藥所致凝血功能障礙并非是損害肝腎功能，而是影響藥物代謝造成體內(nèi)藥物蓄積。肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能障礙的高危因素，是因?yàn)楦鶕?jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，該藥約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮通過腎臟排泄，75%的頭孢哌酮主要通過膽汁排泄。當(dāng)患者同時(shí)合并有肝腎功能不全時(shí)，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉半衰期延長(zhǎng)，藥物清除減少，在體內(nèi)蓄積，通過影響維生素K 的代謝來影響凝血功能。

3.3 進(jìn)食減少

感染性疾病中特別是中、重度感染，往往會(huì)影響消化功能。戴曉琴等[17]報(bào)道，與進(jìn)食量不低于1 000 mL/d的患者相比，進(jìn)食量低于1 000 mL/d 的患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（P＜0.05）?？赡苁沁M(jìn)食減少會(huì)導(dǎo)致維生素K 攝入不足；進(jìn)食減少提示腸道功能受到影響，使腸道正常菌群失去平衡，從而減少維生素K 的合成?？梢?，進(jìn)食減少也是導(dǎo)致凝血功能障礙的危險(xiǎn)因素。

3.4 藥物劑量

唐金華等[18]探討頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在體外對(duì)凝血的影響，發(fā)現(xiàn)其濃度與PT、APTT、凝血酶時(shí)間（TT）呈線性相關(guān)，其高濃度對(duì)凝血因子有抑制作用。與使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常規(guī)劑量（6 g/d）相比，大劑量（9 g/d）發(fā)生凝血功能障礙的概率更高，提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能障礙表現(xiàn)劑量依賴性[17]，即大劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更易發(fā)生凝血功能障礙。

3.5 聯(lián)合用藥

溶栓劑尿激酶、抗凝藥華法林、肝素及抗血小板藥物等與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)用可導(dǎo)致凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；與氨基苷類藥物合用時(shí)腸桿菌有協(xié)同抗菌作用，可抑制腸道維生素K 合成，應(yīng)慎用[19]。利奈唑胺致血小板減少是其常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為40.20%[20]，兩者合用可導(dǎo)致血小板減少或出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

4 預(yù)防與治療措施

對(duì)于老年患者，經(jīng)常合并胃納欠佳，伴隨著營(yíng)養(yǎng)缺乏、腸道菌群紊亂等問題，導(dǎo)致維生素K 合成不足，影響凝血功能。老年人的機(jī)體免疫力降低，且生理功能、代償能力減退，對(duì)藥物代謝及排泄的功能降低，致使藥物在體內(nèi)消除的速度變慢，會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生。因此在老年人用藥時(shí)，需要根據(jù)其實(shí)際情況合理用藥。臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染時(shí)需熟悉其對(duì)凝血及出血機(jī)制的影響，仔細(xì)評(píng)估老年患者的感染狀況，盡快明確感染部位和致病菌，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果慎重選擇抗菌藥物。應(yīng)監(jiān)測(cè)老年患者的凝血指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血傾向，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。如出現(xiàn)凝血指標(biāo)異常，應(yīng)及時(shí)停藥，給予維生素K1治療。對(duì)于一些高危老年患者，可考慮使用微生態(tài)制劑預(yù)防腸道菌群失衡和消化道出血，或預(yù)防性使用維生素K1，根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)的凝血功能情況動(dòng)態(tài)調(diào)整維生素K1用量[14]。

對(duì)于腎功能不全患者，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量。遇到嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或同時(shí)合并肝腎功能不全的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)頭孢哌酮的血藥濃度，根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量。對(duì)于不能監(jiān)測(cè)的患者，頭孢哌酮的每日劑量不應(yīng)超過2 g。治療中，常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，并注意皮膚是否存在出血點(diǎn)，注射部位是否出現(xiàn)瘀斑，有無便血、尿血等。

對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良患者，如進(jìn)食減少，除常規(guī)監(jiān)測(cè)其凝血功能外，還需重視飲食護(hù)理，盡量少吃多餐，維持正常腸道功能。

臨床治療中應(yīng)避免超劑量使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。對(duì)于某些特殊情況，如多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌及全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染國外推薦舒巴坦劑量可增加至6 g/d，甚至8 g/d[21-22]，此時(shí)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量超過12 g/d。大劑量使用應(yīng)嚴(yán)密觀察患者體征，做好凝血功能監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可預(yù)防性使用維生素K1。

聯(lián)合用藥在臨床中不可避免，醫(yī)師在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前需重點(diǎn)了解老年患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史，同時(shí)盡量避免與致血小板減少的其他藥物聯(lián)用。確需聯(lián)用時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)變化，出現(xiàn)異常，及時(shí)停藥，補(bǔ)充維生素K1。

5 結(jié)語

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致凝血功能障礙的影響因素與患者的年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、伴有肝腎功能不全，以及藥物劑量和聯(lián)合用藥等有關(guān)，其所致的凝血功能異常或出血可以防治，應(yīng)在用藥前后及治療過程中監(jiān)測(cè)患者的凝血指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)補(bǔ)充維生素K1或停藥，嚴(yán)重時(shí)可給予新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，及時(shí)采取相應(yīng)措施改善凝血功能，避免嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。