甲磺酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷配伍穩(wěn)定性研究

鞏佳威，曲曉宇，金 芳，宋燕青

（吉林大學第一醫(yī)院，吉林 長春 130000）

甲磺酸帕珠沙星為新一代喹諾酮類抗菌藥物，安全性較高，體內、體外試驗表明，對革蘭陽性菌尤其是厭氧菌的抗菌活性明顯增強，且抗菌時間長[1-2]。單磷酸阿糖腺苷主要用于治療皰疹病毒和肝炎病毒感染所致皮炎、口炎、腦炎和巨細胞病毒感染等疾病[3-6]。為安全、有效、合理聯(lián)合配伍，本研究中對甲磺酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷進行了配伍穩(wěn)定性考察，為甲磺酸帕珠沙星的臨床合理使用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與方法

1.1 儀器

Agilent Technologies 1220 Infinity 型高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；FE20 型pH 計（梅特勒-托利多儀器有限公司）；FA2004 型電子分析天平（上海舜寧恒平有限公司）。

1.2 試藥

甲磺酸帕珠沙星對照品（批號為130460-2000701，純度＞99%），單磷酸阿糖腺苷對照品（批號為140710-200401，純度＞99%），均由中國食品藥品檢定研究院提供；甲磺酸帕珠沙星氯化鈉注射液（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，批號為S181041，規(guī)格為每支100 mL ∶帕珠沙星0.3 g 與氯化鈉0.9 g），注射用單磷酸阿糖腺苷（開封明仁藥業(yè)有限公司，批號為2018010301，規(guī)格為每支0.1 g）；0.9%氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，批號為8L95D3，規(guī)格為每瓶100 mL）。

2 方法與結果

2.1 配伍溶液配制

模擬臨床用藥濃度，在25 ℃常溫、25 ℃避光和4 ℃冷藏條件下，將注射用單磷酸阿糖腺苷1 g 溶解到0.9%氯化鈉注射液100 mL 中，與100 mL 甲磺酸帕珠沙星氯化鈉注射液進行混合，搖勻，作為配伍溶液。

2.2 外觀及pH 變化

將上述配伍溶液置清潔透明的具塞納氏比色管中，在25 ℃常溫、25 ℃避光和4 ℃冷藏條件下，于配伍后0，1，2，6 h 時分別檢查外觀變化。以甲磺酸帕珠沙星（A）與配置的單磷酸阿糖腺苷和0.9%氯化鈉注射液（B）為空白對照，觀察并記錄混合后的溶液（C）是否有顏色與沉淀變化，（-）表示無明顯變化，（+）表示顏色變化或產生沉淀，（+）的數(shù)量表示顏色變化與沉淀的加深程度。結果見表1。2 種藥物配伍后在25 ℃常溫、25 ℃避光、4 ℃冷藏條件下0 ～6 h 均出現(xiàn)白色混濁，隨時間的增加，逐漸產生沉淀并持續(xù)增加。

表1 甲磺酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷配伍放置不同時間的外觀變化（n=5）

同時，采用pH 檢測儀測定0，2，4，6 h 的pH 是否發(fā)生變化，結果見表2。可見，兩藥混合后在25 ℃常溫、25 ℃避光、4 ℃冷藏條件下，pH 明顯得到中和，0 ～6 h內未發(fā)生明顯變化。

表2 甲磺酸酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷配伍放置不同時間后pH 變化（± s，n=5）

表2 甲磺酸酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷配伍放置不同時間后pH 變化（± s，n=5）

藥品甲磺酸帕珠沙星時間（h）單磷酸阿糖腺苷甲磺酸帕珠沙星單磷酸阿糖腺苷0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 25 ℃常溫5.56 ±0.02 5.53 ±0.02 5.52 ±0.01 5.55 ±0.02 7.36 ±0.02 7.32 ±0.02 7.34 ±0.01 7.37 ±0.03 6.55 ±0.02 6.54 ±0.01 6.56 ±0.02 6.58 ±0.01 25 ℃避光5.56±0.03 5.54±0.01 5.37±0.02 5.56±0.03 7.37±0.03 7.35±0.01 7.36±0.02 7.34±0.02 6.58±0.03 6.53±0.03 6.55±0.04 6.57±0.04 4 ℃冷藏5.54 ±0.03 5.56 ±0.04 5.55 ±0.02 5.51 ±0.03 7.36 ±0.01 7.34 ±0.02 7.37 ±0.04 7.34 ±0.04 6.55 ±0.04 6.53 ±0.01 6.52 ±0.03 6.58 ±0.03

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

色譜柱：20RBAXSB-C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲磺酸帕珠沙星采用甲醇-0.1%磷酸（25 ∶75，V/ V），單磷酸阿糖腺苷采用甲醇-0.1%磷酸（2 ∶98，V/ V）；流速：1.000 mL/min；柱溫：35 ℃；檢測波長：甲磺酸帕珠沙星為243 nm，單磷酸阿糖腺苷為258 nm；進樣量：10 μL。在此色譜條件下，兩者峰形均良好，選擇性高。詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

2.3.2 溶液制備

取30 mg 甲磺酸帕珠沙星對照品，精密稱定，置25 mL容量瓶中，加水溶解至刻度，搖勻，作為甲磺酸帕珠沙星對照品溶液。取單磷酸阿糖腺苷對照品100 mg，精密稱定，置25 mL 容量瓶中，加水溶解至刻度，搖勻，作為單磷酸阿糖腺苷對照品溶液。供試品溶液用針頭過濾器濾過后，精密量取1 mL，置10 mL 容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。

2.3.3 方法學考察

線性關系考察：將甲磺酸帕珠沙星對照品溶液分別稀釋至0.6，0.9，1.2，1.5，2.0 mg/mL，得甲磺酸帕珠沙星梯度質量濃度對照品溶液。同法制得單磷酸阿糖腺苷0.4，0.8，2.4，3.5，4.0 mg/mL 對照品溶液，考察線性關系，得回歸方程，Y甲=225.25X+81.876，r=0.999（n=5）；Y單=555.29X+91.169，r=0.999（n=5）。結果表明，甲磺酸帕珠沙星和單磷酸阿糖腺苷進樣質量濃度分別在600 ～1 200 μg/mL 和400 ～4 000 μg/mL 范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：取2.3.2 項下的甲磺酸帕珠沙星對照品和單磷酸阿糖腺苷對照品溶液各2 mL，連續(xù)進樣6 次。結果甲磺酸帕珠沙星的RSD為0.63%（n=6），單磷酸阿糖腺苷的RSD為0.89%（n=6），表明儀器精密度良好。

重復性試驗：取標準曲線項下中間濃度溶液，采用2.3.1 項下色譜條件進樣試驗，重復6 次，記錄峰面積。結果的RSD＜2%，表明該方法重復性良好。

加樣回收試驗：取已知質量濃度的甲磺酸帕珠沙星，加入甲磺酸帕珠沙星對照品，分別制備含有甲磺酸帕珠沙星600 μg/mL 的溶液和含有注射用單磷酸阿糖腺苷1 000 μg/mL 的溶液各3 份。采用2.3.1 項下色譜條件進樣試驗，記錄峰面積，采用外標法計算回收率。結果甲磺酸帕珠沙星、單磷酸阿糖腺苷的回收率分別為（99.40±0.34）% 和（99.82±0.40）% ，RSD分 別 為0.54%和0.41%（n=3）。

定限量和檢測限確定：取甲磺酸帕珠沙星對照品和單磷酸阿糖腺苷對照品適量，采用流動相連續(xù)稀釋，配置成一定濃度的待測樣品，進行信噪比（S/N）為3 ∶1和10 ∶1 的檢測限和定量限測定。結果見表3。

表3 樣品定限量和檢測限試驗測定結果（ng）

2.4 配伍輸液穩(wěn)定性考察

按2.3.1 項下色譜條件，根據(jù)待測藥品輸液袋中在25 ℃常溫、25 ℃避光、4 ℃冷藏條件下于0，2，4，6 h 時取出適量待測定的甲磺酸帕珠沙星（A）與單磷酸阿糖腺苷（B），配伍后測定上清液中的甲磺酸帕珠沙星（A1）與單磷酸阿糖腺苷（B1）的含量，以外標法計算濃度，并以0 h 時濃度為100%計算藥物相對含量。結果見表4?？梢?，在25 ℃常溫、25 ℃避光、4 ℃冷藏條件下單磷酸阿糖腺苷含量基本無變化，而甲磺酸帕珠沙星0 h 即發(fā)生含量下降，分別為71%，64%，61%，并隨時間的延長含量持續(xù)下降。

表4 甲磺酸帕珠沙星和單磷酸阿糖腺苷配伍含量變化（X±s，n=5）

3 討論

甲磺酸帕珠沙星化學結構中存在羥酸結構，具有酸的性質，與堿性藥物混合時會因pH 的改變發(fā)生化學反應，析出結晶，同時甲磺酸帕珠沙星的酮式和喹啉式構型在不同酸度時可能發(fā)生互變[7]。此外，甲磺酸帕珠沙星需要避光保存，不宜與強還原性藥物配伍，如維生素C[8]。如甲磺酸帕珠沙星配伍強酸強堿類藥物或還原性藥物易發(fā)生配伍禁忌，臨床應增強風險意識。

靜脈輸液放置時間延長，序貫滴注等問題也是臨床使用注射劑普遍存在的問題[9-10]。因每種藥物的滲透性、pH、理化性質都不同，如發(fā)生配伍禁忌進入血液循環(huán)會造成安全隱患。甲磺酸帕珠沙星與單磷酸阿糖腺苷在配伍0 h 出現(xiàn)白色混濁，并隨時間的延長，應嚴禁使用同一注射器進行配置，或使用同一通路進行輸注。此外，本研究中只考察在25 ℃常溫、25 ℃避光、4 ℃冷藏條件下，放置時間至6 h，因為6 h 時甲磺酸帕珠沙星的含量不足20%，足以表明兩藥存在配伍禁忌。應提示臨床醫(yī)師與藥師，增強風險意識，合理慎重用藥，臨床聯(lián)合使用2 種藥物時不能共同配伍或使用同一“Y”型管進行輸注，避免續(xù)貫滴入。聯(lián)合用藥時建議可分時間間隔或用0.9%氯化鈉注射液進行沖管，以保證臨床配伍安全和臨床安全用藥。