關注腫瘤相關性肺血管病

熊長明，杜雪

近年來，腫瘤心臟病學（cardio-oncology）作為一門新興的交叉學科引起了國內外專家廣泛關注[1]，腫瘤本身和腫瘤的治療所導致的心血管并發(fā)癥如心力衰竭、冠心病、高血壓、血栓、肺動脈高壓以及心包疾病等開始被臨床醫(yī)師所重視，而其中涉及到肺血管疾病如肺栓塞、肺動脈高壓等疾病容易被忽視，導致誤診或漏診，延誤治療。這些疾病的診斷治療往往涉及多個學科，如心血管、呼吸、腫瘤、放療等，需要多學科密切合作才能提高診治水平。

1 提高腫瘤相關性肺血管病的認識

腫瘤相關性肺血管病（tumour-related pulmonary vascular diseases，TRPVD）不僅包括腫瘤治療所導致的肺血管病變，也包含腫瘤自身引起的肺血管損害，二者均可能導致肺動脈高壓甚至右心衰竭。主要分為以下7種類型：（1）腫瘤相關性肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）;（2）肺腫瘤微栓塞（pulmonary tumour microembolism，PTE）;（3）肺腫瘤血栓性微血管?。╬ulmonary tumour thrombotic microangiopathy，PTTM）;（4）肺動脈內轉移瘤栓塞;（5）原發(fā)性肺動脈腫瘤栓塞;（6）縱隔腫瘤或肺內腫瘤對肺動脈壓迫浸潤;（7）腫瘤放療或化療所引起的肺動脈高壓[2-3]?；颊咴谠l(fā)病基礎上，可表現(xiàn)為進行性呼吸困難、活動耐力下降、咳嗽、咯血和體循環(huán)淤血等癥狀。少數(shù)腫瘤相關肺血管病發(fā)生率低且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易誤診和漏診，延誤治療將嚴重影響疾病轉歸。

1.1 腫瘤相關性肺血栓栓塞癥

腫瘤相關性PE是最常見的腫瘤相關性肺血管病。腫瘤特別是惡性腫瘤存在凝血機制異常，一些腫瘤化療藥物和其他治療措施也增加靜脈血栓風險，因此腫瘤患者容易并發(fā)靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和PE，發(fā)病率為4.0%～20.0%[3]，為非腫瘤患者的4.0～6.5倍，腫瘤患者化療及手術治療后，其VTE風險將分別增加6.5倍和3～5倍，VTE位居腫瘤患者死因的第2位[4]。PE可作為腫瘤的首發(fā)癥狀，約2.2%～12.0%的惡性腫瘤患者在腫瘤確診前2年發(fā)生VTE[5]。因此，在VTE/PE的病因診斷及長期隨訪中需注意篩查腫瘤。

1.2 肺小血管腫瘤栓塞

肺小血管腫瘤栓塞是指腫瘤栓子栓塞微小肺血管，主要包括PTE和PTTM，這兩個疾病臨床上罕見，屬于同一疾病譜，內在聯(lián)系密切，啟動因素均為非閉塞性的微腫瘤栓子形成，區(qū)別在于PTE無顯著的肺血管重構的病理學特征，二者僅能通過組織病理學鑒別[2]。PTE/PTTM起病急，進展快，死亡率高，計算機斷層掃描肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）不能發(fā)現(xiàn)栓塞征象，少有生前確診病例報道[6]，大部分為尸檢發(fā)現(xiàn)[7-8]。（1）PTE是指腫瘤細胞團塊栓塞肺小血管，不伴明顯的肺血管重構，但少數(shù)患者亦可出現(xiàn)肺動脈高壓，一般不伴有肺內轉移瘤。PTE多見于腺癌患者，包括肝癌、腎癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。尸檢結果顯示，3.0%～26.0%的實體瘤患者存在PTE[9]。從腫瘤確診至出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關癥狀的平均時間為14個月，然而從出現(xiàn)癥狀至死亡平均僅1個月[7]，疾病進展迅速，預后差。（2）PTTM是指腫瘤細胞阻塞肺小血管，激活凝血及肺小動脈內膜纖維細胞增殖和肺血管重構等反應，致肺小動脈管腔狹窄或閉塞，極易導致肺動脈高壓，通常伴有淋巴管播散或癌性淋巴管炎。尸檢結果顯示，腫瘤患者的PTTM患病率為0.9%～3.3%[10]，腺癌多見。其中，16.7%～26.0%的PTTM發(fā)生于胃癌[11]，少數(shù)源于食管、結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌[2]。PTTM在腫瘤早期和進展期均可發(fā)生，亦有患者以PTTM為首發(fā)表現(xiàn)，而后診斷腫瘤[12]。2015年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）肺動脈高壓診治指南中將PTTM歸屬于第5類“未知原因/多因素所致肺動脈高壓”[13]。

PTE/PTTM臨床表現(xiàn)無特異性，早期出現(xiàn)勞力性呼吸困難、胸痛、咳嗽等，可以發(fā)展為急性心肺功能衰竭，尤其是PTTM，病情進展更為迅速，往往短期內死亡[14]。主要表現(xiàn)為D-二聚體升高、進行性低氧血癥，電軸右偏、右心增大、肺動脈高壓等；X線胸片檢查多正常，偶有彌漫性網(wǎng)狀結節(jié)影。肺高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）表現(xiàn)為小葉中心結節(jié)、毛玻璃影和小葉間隔增厚、胸膜下散在小片狀滲出/實變影[10，14]；肺功能檢查顯示肺彌散功能顯著降低（25.0%～30.0%）[2]。核素肺灌注大多提示雙肺野外帶多發(fā)、對稱分布的放射性灌注缺損，而通氣顯像正常，提示肺小血管閉塞[10]。CTPA提示肺動脈高壓，但無肺栓塞征象。目前CT引導下穿刺肺活檢或經(jīng)支氣管肺活檢獲取病理學證據(jù)仍為診斷的金標準。因此，若腫瘤患者出現(xiàn)急性加重的呼吸困難，伴D-二聚體升高，右心擴大，肺動脈壓升高，但影像學未發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞征象的患者，需高度警惕PTE/PTTM可能。PTE/PTTM預后極差，PTTM中位生存期僅5～9日。目前尚無有效的治療方案，溶栓治療不改善預后[15]。

1.3 肺動脈內轉移瘤栓塞

轉移瘤往往栓塞較大肺動脈，非常少見。而既往的個案報道造成栓塞肺動脈的轉移瘤多見于易侵襲靜脈系統(tǒng)的腫瘤，如乳腺癌、腎癌（多合并下腔靜脈癌栓）、肺癌，以及肝細胞癌、絨毛膜癌及子宮頸癌[2]，可同時合并PTE/PTTM。容易誤診為肺血栓栓塞癥，對溶栓和抗凝治療反應不佳，PET-CT有助于兩者鑒別，確診有賴于組織病理學檢查[16]。文獻報道針對腫瘤原發(fā)病的治療并聯(lián)合抗凝治療后，肺動脈內轉移瘤可縮小[17]。

1.4 原發(fā)性肺動脈腫瘤栓塞

原發(fā)肺動脈腫瘤來源于肺動脈內膜具有多分化潛能的間充質細胞，分化呈多源性，大部分為惡性腫瘤，其中絕大多數(shù)為原發(fā)性肺動脈肉瘤（primary pulmonary artery sarcoma，PAS）[18-19]。PAS發(fā)病率約0.01%～0.03%，發(fā)病年齡多在40～60歲，女性發(fā)病率略高[20]。臨床表現(xiàn)與肺血栓栓塞癥相似，研究顯示約一半的PAS最初被誤診為PE[7]。CTPA多提示主肺動脈、左右肺動脈干內低密度充盈缺損，多呈膨脹性生長，PET-CT有助于鑒別血栓或惡性腫瘤。PAS的確診主要依據(jù)病理學檢查，首選外科手術切除，適用于無轉移的早期患者[20]。對于不能耐受手術或無法手術的患者，可考慮放療或化療，但目前國內外尚無統(tǒng)一治療方案。未手術的PAS患者，平均生存時間約1.5個月，而術后患者生存期可延長8～16個月[21]。

1.5 縱隔腫瘤或肺內腫瘤對肺動脈壓迫浸潤

某些縱隔或肺組織腫瘤或可壓迫或直接浸潤近端肺動脈，造成肺動脈狹窄或繼發(fā)血栓形成，臨床上少見。最常見導致外壓性肺動脈狹窄的縱隔腫瘤為畸胎瘤[22]和霍奇金淋巴瘤[23]，其他如非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤、類癌以及肺癌亦有報道[2]。瘤體較小時可無明顯癥狀，若瘤體增大，則可導致相鄰器官的壓迫癥狀，如若累及主肺動脈及左右肺動脈干，可導致右心室增大和肺動脈高壓，最終引起右心衰竭。肺CTPA可提示肺組織或縱隔腫瘤的特征性表現(xiàn)，PET-CT亦可用于鑒別診斷。

1.6 腫瘤放療或化療所引起的肺動脈高壓

腫瘤的化療、靶向治療以及放療均可能導致肺動脈高壓。2016年ESC發(fā)布的《癌癥治療與心血管毒性立場聲明》中涵蓋了腫瘤治療引起肺動脈高壓的相關內容[24]。該聲明建議，對服用潛在可導致肺動脈高壓的抗腫瘤藥物患者，需定期復查超聲心動圖，早期發(fā)現(xiàn)右心負荷增加征象，必要時行右心導管檢查。目前腫瘤治療引起的肺動脈高壓主要包括下述4種類型。（1）藥物相關性肺動脈高壓：主要由某些酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）引起。既往研究發(fā)現(xiàn)，用于治療慢性粒細胞白血病和肺癌的伊馬替尼（imatinib，第一代TKI）可在一定程度上逆轉肺動脈高壓，但達沙替尼（dasatinib，第二代TKI）卻可導致嚴重的肺動脈高壓[25]，一般使用達沙替尼后8～40個月內出現(xiàn)癥狀，大部分患者停藥或換用其他TKI（如尼羅替尼，nilotinib）后可逆轉肺動脈高壓。（2）肺靜脈閉塞?。╬ulmonary venoocclusive disease，PVOD）：腫瘤化療、放療以及造血干細胞移植均可引起PVOD，機制尚未闡明，可能與肺靜脈內皮細胞損傷和肺血管重構有關。目前報道較多的引起PVOD的常用化療藥物為烷基化劑（如環(huán)磷酰胺、絲裂霉素）[2]。（3）左心疾病相關性肺動脈高壓：腫瘤放療或化療具有心臟毒性，能誘發(fā)左心室功能障礙從而引起左心疾病相關性肺動脈高壓。化療藥物主要包括細胞毒性藥物（如蒽環(huán)類藥物和烷基化劑）和生物制劑（如血管內皮細胞生長抑制因子）[24]。放療引起心臟和心功能損害常出現(xiàn)于放療后5～10年，甚至更遲，其出現(xiàn)時間、嚴重程度及受累范圍因射線種類、放射野、放射劑量不同而異，可導致彌漫性心肌或心包纖維化、冠狀動脈疾病及瓣膜病等[26]。（4）肺部疾病或缺氧相關性肺動脈高壓：由于腫瘤的化療或放療可導致肺間質損傷、肺間質纖維化或放射性肺炎，導致長期低氧血癥，進而可以引起低氧性肺動脈高壓[27]。

2 做好腫瘤相關性肺血管病的管理

首先是針對每一個腫瘤患者應該預測或評估發(fā)生腫瘤相關肺血管病的風險，充分考慮腫瘤的自身特點和腫瘤治療方案等因素，比如，惡性腫瘤容易造成血液高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓和肺栓塞的風險明顯升高，某些腫瘤的化療藥物可以誘發(fā)肺動脈高壓等。

其次是早期發(fā)現(xiàn)，早期干預。對于腫瘤患者需要關注心血管的癥狀和體征，比如胸悶、氣短、胸痛和水腫等，不要把這些臨床表現(xiàn)誤判為腫瘤病情發(fā)展的伴隨表現(xiàn)，應該進行必要的體格檢查和實驗室檢查，如血氣分析、心電圖、X線胸片和超聲心動圖等。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤患者發(fā)生血栓或肺動脈高壓，應該分析原因，盡早進行相應的治療。ESC發(fā)表“2016 ESC癌癥治療與心血管毒性立場性文件”中建議接受抗腫瘤治療患者每3～6個月檢查超聲心動圖，評估心功能分級和六分鐘步行距離，檢測血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），一旦發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，有必要推薦到有經(jīng)驗的肺動脈高壓診療中心進行相應的診斷和治療[24]。

3 加強多學科的合作，提高腫瘤相關性肺血管病的診治水平

腫瘤相關性肺血管病涉及到腫瘤、心血管、呼吸、血液、放射治療、生物治療和影像等多學科，學科之間缺乏交流和合作，往往容易造成誤診和漏診，腫瘤患者一旦發(fā)生肺栓塞或肺動脈高壓也難以達成一個完美的治療方案，這些患者常常需要輾轉多個學科接受治療，不利于疾病的治療和恢復。腫瘤患者一旦發(fā)生肺動脈高壓，需要仔細甄別肺動脈高壓的病因，篩查是否與腫瘤本身或腫瘤治療相關，這些患者應該在有經(jīng)驗的肺動脈高壓中心接受進一步診斷和治療。近年來，腫瘤相關性PE的研究得到了更多的重視，取得了長足進步，國內外也發(fā)表了相關指南來指導臨床實踐，但腫瘤相關性肺動脈高壓的研究明顯滯后，其診治水平明顯不足，需要多學科聯(lián)合起來，加強研究[28]。值得慶幸的是，自2009年國際腫瘤心臟病學會成立以來，腫瘤治療中的心血管問題開始被國外同行重視[29]。近年來我國學者也開始關注這一領域，心血管病專業(yè)和腫瘤專業(yè)學術組織成立了涵蓋心血管、腫瘤、放射治療、生物治療和基礎研究等領域專家的腫瘤心臟病學分會或學組，這必將促進我國腫瘤心臟病學的發(fā)展，亟待建立臨床多學科合作進行相關研究，全面提高對腫瘤相關肺血管病的診治水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突