脂蛋白(a)與心血管病

徐輝

(嘉興市秀洲區(qū)高照街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 嘉興 314015)

隨著人民生活水平低保的提高，心血管疾病(CVD)儼然已成為威脅國人健康的重要疾病之一。目前，我國CVD現(xiàn)患人數(shù)約2.9億，其死亡率占達(dá)40%以上〔1〕。在所有CVD中，血脂異常起著重要作用。血脂異?？煞譃樯叩目偰懝檀?TC)血癥、升高的甘油三酯(TG)血癥、混合型高脂血癥及降低的高密度脂蛋白(HDL)血癥四類〔2〕。動物實驗、人類遺傳基因?qū)W、流行病學(xué)等證據(jù)表明，低密度脂蛋白(LDL)在動脈粥樣硬化中其至關(guān)重要的作用。然而，現(xiàn)有資料表明，即使病人LDL水平降至推薦水平，仍有部分人出現(xiàn)不良心血管事件(MACE)，提示還需控制其他致病因素，以進(jìn)一步降低發(fā)生MACE的殘余風(fēng)險。在其他致病因素中，脂蛋白(a)〔Lp(a)〕引起研究人員特別關(guān)注。Verbeek等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，除LDL外，Lp(a)水平增高，明顯增加CVD事件的風(fēng)險。Lp(a)的含量與是否患家族性高膽固醇血癥(FH)相關(guān)，Lp(a)在診斷不太可能、可能、確定/可能的FH組中逐漸增加〔4〕。Xie等〔5〕同樣發(fā)現(xiàn)，Lp(a)含量增加可作為非阻塞性冠心病患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子。近年研究也發(fā)現(xiàn)，Lp(a)是CVD獨立相關(guān)危險因素〔6〕。本文對Lp(a)的生物學(xué)特性及其與CVD的臨床研究、爭議等進(jìn)行綜述。

1 Lp(a)組成

Lp(a)是由載脂蛋白(a)〔Apo(a)〕通過二硫鍵與ApoB100結(jié)合而成。Apo(a)具有親水性，包裹在Lp(a)的外圍，其結(jié)構(gòu)與纖溶酶原(PLG)類似，具有同源性，包括富含胱氨酸的三環(huán)狀亞基結(jié)構(gòu)——KIV亞基。KIV亞基有1～10型，每型又具有不同的拷貝數(shù)，其中KIV 2型出現(xiàn)的頻率最多，其拷貝數(shù)為2～40，決定著Apo(a)分子的質(zhì)量和大小。KIV亞基的類型和拷貝數(shù)的不同，導(dǎo)致Apo(a)蛋白質(zhì)大小具有異質(zhì)性，進(jìn)而組裝成的Lp(a)大小不一，最終導(dǎo)致臨床上檢測到的Lp(a)水平相差較大，個體間的差異可達(dá)1 000倍。Apo(a)能結(jié)合裸露的溶血素血管內(nèi)皮，與 PLG競爭，即具有抗纖溶作用〔7〕。

2 Lp(a)的合成與代謝

2.1Lp(a)的合成 Lp(a)由位于6號染色體上的LPA基因編碼，LPA基因位點在全基因組相關(guān)研究(GWAS)中被發(fā)現(xiàn)是罹患冠心病風(fēng)險的首要位點之一〔8〕。體外研究間接證明，肝臟是Lp(a)合成的主要部位，由Apo(a)與ApoB100通過共價結(jié)合在肝細(xì)胞膜裝配而成〔9〕。Lp(a)合成后分泌至血液中，不與血液中的其他脂蛋白轉(zhuǎn)換成Apo。研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)在不同人群中半衰期和合成速度不一致的，在健康受試者中，兩者分別為(3.93±0.83)d和(4.60±3.64)mg/(kg·d)，而在FH人群中兩者平均分別為4.81 d和1.61 mg/(kg·d)〔10〕。

2.2Lp(a)的分解代謝 Lp(a)分解代謝主要在肝臟進(jìn)行，但其途徑尚不完全清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)，可能有如下幾種受體介導(dǎo)Lp(a)清除：LDL受體相關(guān)蛋白(LRP)1、極LDL受體(VLDL)-R和B族Ⅰ型巨噬細(xì)胞清道夫受體(SR-B1)等。最近發(fā)現(xiàn)，PLG受體(Plg-R)KT也介導(dǎo)Lp(a)的清除〔11〕。有研究表明，前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素(PCSK)9抑制劑通過上調(diào)LRP1數(shù)量，在降低LDL-C水平的同時，降低血漿Lp(a)水平〔12〕；此外，SR-B1清除Lp(a)的能力也非常重要，因為巨噬細(xì)胞攝取的Lp(a)越多，其轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞的數(shù)量越多，最終過早導(dǎo)致在動脈粥樣硬化的形成。除上述受體外，還發(fā)現(xiàn)其他受體可能亦參與Lp(a)的分解代謝，如去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)、Megalin受體等，Megalin可以在體外消化和降解Lp(a)。盡管如此，Lp(a)的代謝過程還存在一些爭議：Apo(a)的組成部分附著在ApoB 的LRP1受體結(jié)合位點附近，可干擾Lp(a)與LRP 1受體的對接及其清除；Plg-R KT雖然直接介導(dǎo)Lp(a)降解通路，使apoB降解，但由于apo(a)的再分泌，其與其他的LDL顆粒結(jié)合，又會形成新的Lp(a)顆?！?3〕。

研究表明，腎臟在Lp(a)代謝中亦起重要作用。與健康人群作對比，腎臟疾病患者有較高的Lp(a)水平，提示腎臟在Lp(a)清除過程中起重要作用〔14〕。

3 Lp(a)介導(dǎo)CVD風(fēng)險的診斷切點

Lp(a)水平呈非正態(tài)分布，有種族差異。血漿Lp(a)水平取決于LPA基因遺傳，受飲食和環(huán)境因素影響小〔15〕。國內(nèi)外對Lp(a)合適切點推薦值有所不同。中國、美國和加拿大認(rèn)為Lp(a)值小于30 mg/dl是比較理想水平，德國、英國學(xué)者認(rèn)為Lp(a)切點為60 mg/L是合適的，歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)把Lp(a)的切點定為50 mg/dl，世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會認(rèn)為Lp(a)切點水平為50 mg/dl。

2016年EAS血脂異常管理指南不推薦血漿Lp(a)水平用于一般人群篩查；但對早發(fā)CVD患者、早發(fā)和/(或)Lp(a)升高家族史、FH患者、給予最佳降脂方案后仍復(fù)發(fā) CVD者及根據(jù)系統(tǒng)性冠心病風(fēng)險評估(SCORE)進(jìn)行評分，致命性CVD的10年風(fēng)險≥5%的人群，應(yīng)考慮進(jìn)行系統(tǒng)性Lp(a)檢測〔16〕。

4 Lp(a)與CVD

Lp(a)是CVD的危險因素，包括心肌梗死(MI)、腦卒中及外周動脈疾病(PAD)等〔17〕。多個隨機對照研究(RCT)發(fā)現(xiàn)，對于那些LDL-C水平已降至目標(biāo)范圍(或目標(biāo)范圍以下)的人群，Lp(a)水平高者，其發(fā)生CVD事件風(fēng)險高于Lp(a)低者，這進(jìn)一步表明：Lp(a)的CVD風(fēng)險獨立于LDL-C〔18〕。Lp(a)可能的致病機制包括：Lp(a)使血管平滑肌細(xì)胞大量增生，泡沫細(xì)胞形成增加，壞死中心形成，出現(xiàn)促動脈粥樣硬化作用；由于氧化磷脂增多，巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-8表達(dá)增多，單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1表達(dá)增加，產(chǎn)生促炎作用；由于Lp(a)含Apo(a)，后者與PLG具有同源性，故Lp(a)具有抗纖維蛋白溶解作用，使血小板聚集，促進(jìn)血栓形成等。綜上來看，Lp(a)的危害性似乎較LDL-C有過之而無不及。

4.1Lp(a)與冠狀動脈疾病(CAD) Lp(a)與CAD發(fā)生風(fēng)險涉及多因素，其中，LPA核苷酸多態(tài)性尤為重要。一項多中心病例對照研究發(fā)現(xiàn)，LPA風(fēng)險基因rs10455872 和 rs3798220 數(shù)量異常與發(fā)生CAD風(fēng)險關(guān)聯(lián)性最強〔19〕。Jayasinghe等〔20〕通過文獻(xiàn)檢索，分析那些被確診為早發(fā)冠心病而無真正致病因素的患者，監(jiān)測其Lp(a)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lp(a)是CAD的一個明確的風(fēng)險標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展較快的CAD患者中，其Lp(a)水平升高明顯，與傳統(tǒng)的危險因素?zé)o關(guān)。一項納入1 602例穩(wěn)定型CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp(a)水平高組主要嚴(yán)重MACE明顯高于血漿Lp(a)水平低組，進(jìn)一步通過Cox 比例風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線Lp(a)水平是MACE的獨立預(yù)測指標(biāo)，而TC、TG、LDL、HDL的基線水平不是〔21〕。

4.2Lp(a)與急性冠脈綜合征(ACS) 既往研究證實，在確診為ACS患者中，基線Lp(a)水平與心臟死亡風(fēng)險增加相關(guān)。另有證據(jù)表明，在60歲以下成年人群中，Lp(a)水平與ACS及隨后的MACE獨立相關(guān)〔22〕。因此，檢測Lp(a)對早期發(fā)現(xiàn)ACS事件顯得非常重要。Jubran等〔23〕通過多元邏輯回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，Lp(a)升高與ACS獨立相關(guān)，與心血管傳統(tǒng)危險因素、C反應(yīng)蛋白水平及ACS類型等不相關(guān)。Afshar等〔24〕發(fā)現(xiàn)，對MI患者而言，Lp(a)水平≥50 mg/dl組的MACE發(fā)生率明顯高于<50 mg/dl水平組(相對風(fēng)險 1.46；95%CI1.45～1.46)。Kwon等〔25〕對 1 494例糖尿病患者測定Lp(a)水平，并隨訪MACE，結(jié)果顯示高Lp(a)水平的患者發(fā)生ACS及猝死明顯升高。因此降低Lp(a)水平，對預(yù)防ACS事件發(fā)生具有積極作用。

4.3Lp(a)與心力衰竭(HF) HF在發(fā)達(dá)國家的患病率1%～2%，70歲以上人群甚至超過10%，我國流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，HF的患病率為0.9%。Kamstrup等〔26〕研究首次證實，在一般人群中，血漿Lp(a)水平升高與增加HF風(fēng)險明顯相關(guān)。該前瞻性研究共納入48 896名對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，于升高的Lp(a)水平而言，HF的人群歸因危險度為9%；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，LPA風(fēng)險基因rs10455872 和 rs3798220的次等位基因攜帶者與非攜帶者相比，發(fā)生HF風(fēng)險的比值比分別為1.2和1.5。

4.4Lp(a)與心臟X綜合征(CSX) CSX是以典型勞力型心絞痛為表現(xiàn)，心電圖平板試驗有ST段改變，或心肌灌注顯像有缺血證據(jù)但心外膜冠狀動脈無狹窄或痙攣。其可能的病因包括炎癥、內(nèi)皮功能受損、血管舒張反應(yīng)異常及胰島素抵抗等。Guler等〔27〕研究顯示，CSX患者Lp(a)水平明顯升高，Lp(a)是CSX的獨立預(yù)測因子。Lp(a)與血管內(nèi)皮功能受損和早發(fā)動脈粥樣硬化相關(guān)，但其對CSX的影響還需更多的實驗證明。

4.5Lp(a)與心房纖顫(AF) 如前所述，Lp(a)作為血小板功能調(diào)節(jié)的一部分，通過Apo(a)與血小板表面特異性抗體相互作用，促進(jìn)血栓形成。Lp(a)與AF相關(guān)，可能的原因是由于Lp(a)所造成的炎癥反應(yīng)和因其與纖溶酶原的相似性而干擾了機體纖溶系統(tǒng)的正常功能。Ballantyne〔28〕調(diào)查Lp(a)與左心室血栓是否關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，左心室血栓形成與AF的患者其Lp(a)水平較高，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。Hojo等〔29〕研究顯示，Lp(a)升高和的左心耳流速的減少相關(guān)從而與慢性非瓣膜性房顫的血栓栓塞事件存在一定聯(lián)系。

4.6Lp(a)與冠狀動脈鈣化(CAC) CAC發(fā)病機制目前尚不完全清楚，目前比較明確的是機體鈣磷失衡、凋亡小體形成誘導(dǎo)骨形成，并由此介導(dǎo)血管平滑肌鈣化。既往橫斷面研究顯示，Lp(a)與CAC相關(guān)〔30〕。一項多中心前瞻性研究的亞組分析顯示，與基線Lp(a)水平≤30 mg/dl的患者相比，大于該值的患者其CAC進(jìn)展危險性顯著增加(比值比為：5.51，95%CI：1.28～23.68)〔31〕。上述研究結(jié)果提示，高濃度的Lp(a)在CAC進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。

5 Lp(a)研究的爭議

首先，升高的Lp(a)水平可以明顯增加CVD風(fēng)險，但測量Lp(a)值是否能提高CVD風(fēng)險預(yù)測尚有待進(jìn)一步研究證明。Willeit等〔32〕通過對826名研究對象的15年隨訪發(fā)現(xiàn)，在原有風(fēng)險評分系統(tǒng)的基礎(chǔ)上將Lp(a)水平納入，可以將39.6%的研究對象重新分類為更低或更高風(fēng)險類別。統(tǒng)計學(xué)知識告訴我們，當(dāng)風(fēng)險分布在邊界附近時，相對小的預(yù)測風(fēng)險的變化可導(dǎo)致相對大的分類的差異。其次，有關(guān)Lp(a)水平與CVD的研究存在一定的局限性，甚至有些研究是陰性結(jié)果。Igarashi等〔33〕比較了最近是否發(fā)生血栓栓塞事件的患者發(fā)現(xiàn)，Lp(a)的濃度輕微升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異。最后，他汀類藥物治療，在一定程度上會升高Lp(a)水平。對現(xiàn)已發(fā)表的相關(guān)領(lǐng)域論文評估，他汀類藥物使Lp(a)水平提高10%～20%，尤其是他汀治療前后血脂水平的對比。Yeang等〔18〕分析發(fā)現(xiàn)，他汀治療后Lp(a)的平均水平增加11%，甚至有些研究中增加50%。此外，目前缺乏Lp(a)對MACE影響的RCT研究。