腦微出血與腦卒中危險因素關系的研究進展

周蘭 盧澤堂 杜昕欣 馮偉 郭繼東

(1北華大學，吉林 吉林 132013；2北華大學附屬醫(yī)院神經內科)

腦微出血(CMBs)的診斷主要依據(jù)影像學，臨床上癥狀與體征不明顯，多是合并其他疾病時檢出或是在體檢中發(fā)現(xiàn)。其影像學特征為磁共振梯度回波T2成像(GRE-T2*WI)與磁化率加權成像(SWI)小范圍的圓形或卵圓形的黑色(低信號)區(qū)域，且需排除鐵或鈣沉積、骨或血管流動、軸索損傷引起的類似信號改變〔1〕。腦卒中分為缺血性腦卒中及出血性腦卒中，在出血性腦卒中，本文只討論原發(fā)性腦出血(ICH)，CMBs在腦卒中患者中高發(fā)，有研究顯示，缺血性腦卒中患者中CMBs的患病率為33.5%，腦出血患者中CMBs的患病率為60.4%〔2〕。同時，無論是ICH還是缺血性腦卒中，CMBs與腦卒中風險的增加顯著相關〔3〕。目前雖然尚未將CMBs作為腦卒中發(fā)生的標志性物質，但普遍認為CMBs與腦卒中的發(fā)生風險呈正相關，故CMBs的存在是否與腦卒中的發(fā)生有密切的聯(lián)系，需要更深入的研究，并且在CMBs患者中是否能夠使用治療腦血管病時常用的抗血小板藥物及溶栓藥物值得更進一步的探討，以期能夠盡早地預測腦卒中的發(fā)生，有助于腦卒中的預防與治療。

1 CMBs的病理生理學

CMBs的病理學表現(xiàn)為新發(fā)病變的血管附近可發(fā)現(xiàn)新鮮紅細胞，陳舊性病變的血管周圍發(fā)現(xiàn)有含鐵血黃素顆粒的沉積和吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞〔4〕。關于CMBs的病理生理學目前提出了不同的假說，但具體機制尚未明確，其中一種假說認為CMBs發(fā)生的病理生理學與影像學之間的聯(lián)系可以由外滲學說解釋：微栓子的形成與血液的高凝狀態(tài)有關，而當微小血管壁發(fā)生玻璃樣變性且伴有血管內皮細胞損害時，微栓子可從微血管中滲出，當微栓子在微血管中外滲延遲時，栓子中的紅細胞被吞噬細胞吞噬，從而解釋CMBs病理中存在的含鐵血黃素顆粒的沉積〔5〕。但也有觀點認為CMBs的病理生理學基礎與腦出血相關，且由此推斷CMBs提供了從病理脆弱的小血管滲漏血液的直接證據(jù)，并且從邏輯上來說，CMBs可能與抗凝劑相關性腦出血有更強的相關性〔6〕。

此外，由不同病因導致的CMBs，在腦組織中的分布不同。CMBs常見于腦淀粉樣血管病(CAA)，典型表現(xiàn)為幕上大葉分布，而在高血壓相關的小動脈硬化中觀察到的CMBs往往發(fā)生在幕上深部灰質和腦干〔7〕。動脈粥樣硬化、高血壓、腦淀粉樣變性是腦血管屏障損傷的常見原因〔8〕，在一項與CAA有關的CMBs的研究中，組織病理學檢查結果顯示受累血管壁內纖維蛋白沉積，出血性病變周圍的神經元和星形膠質細胞也有纖維蛋白攝取，因此認為CMBs的發(fā)生可能與血腦屏障漏有關〔9〕。

2 CMBs的影像學

CMBs逐漸被人們所認知，與影像學的發(fā)展密切相關，同時CMBs的陽性率與磁共振成像(MRI)的磁場強度有相關性。在一項CMBs持續(xù)9年的年度磁共振成像前瞻性研究所發(fā)現(xiàn)，與以往的研究中發(fā)現(xiàn)CMBs在一段時間后變的不可測不同，T2*加權梯度回波可持續(xù)檢測CMBs長達9年之久，雖然在研究中發(fā)現(xiàn)有病例在1.5T MRI中的CMBs在某個時間點似乎消失了，但用3.0T MRI后又發(fā)現(xiàn)了CMBs，另外在僅適用于1.5T MRI的植入起搏器的患者中，在2.5 mm的層厚的成像過程中檢測到一次似乎消失的CMBs，因此在評估CMBs時建議盡可能多地使用3.0T MRI，但若是在條件不允許的情況下，在使用1.5T MRI檢查時，需注意層厚應是越薄越好，比如2.5 mm，此外，為了不漏檢CMBs，最重要的是重復多次MRI檢查〔10〕。CMBs的大小也影響MRI的檢出率，在一項尸檢病理與影像學的比較中發(fā)現(xiàn)，與假陽性(影像學中無病灶但組織病理存在病變)CMBs相比，真陽性(影像學中的病灶與靶向組織病理相對應)CMBs在組織病理中大10倍，除了大小之外，影響CMBs檢測的因素可能還包括鐵含量、二價鐵離子與三價鐵離子之比、空間構型和位置等〔11〕。同時，含鐵血黃素顆粒的部位也與CMBs的影像學檢出率有相關性，當殼核含鐵血黃素含量高時MRI中CMBs的面積顯著增加，在其他腦區(qū)有更多的CMBs出現(xiàn)〔12〕。而在討論使用何種影像學方法檢查CMBs得到的結果更準確時，研究表明SWI序列掃描對CMBs引起的病變部位、數(shù)量和范圍的檢測具有明顯的敏感性，因此對CMBs的檢出優(yōu)于其他常規(guī)序列掃描，其次是GRE-T2*WI，再次是快速自旋回波序列(FSE)〔13〕。但是需注意的是，在一項大鼠研究中，組織學中已證明所有時間點和所有動物中都存在CMBs，但是在24 h時涉及CMBs的低信號體積明顯比即刻及125 h時顯著減少，SWI中急性期微量出血的可見度普遍暫時降低〔14〕，因此在評估CMBs時，需留意急性期CMBs在SWI中的規(guī)律，避免出現(xiàn)漏診。

3 CMBs及腦卒中的危險因素

CMBs的相關危險因素較多，本文分為一般危險因素與抗血小板治療藥物進行論述。

3.1一般危險因素 CMBs的獨立危險因素有亞臨床梗死、年齡〔15〕、高血壓〔16〕、腦出血、白質病變〔17〕等，這些獨立因素與CMBs的患病率、患病部位和患病數(shù)量具有相關性。CMBs的患病率在老年群體中及在MRI顯示有腦小血管疾病的人中更高，但不存在性別或種族/民族之間的差異，且亞臨床梗死和年齡與CMBs的存在呈正相關，糖尿病藥物的使用與CMBs呈負相關〔15〕。高血壓增加了大腦后動脈區(qū)域、深部和幕下部位微出血的風險，腦葉區(qū)微出血的原因可能與腦淀粉樣血管病密切相關〔16〕，而在無高血壓患者中，血壓同樣影響CMBs，可認為收縮壓是獨立的預測因子〔18〕。同時，腦白質病變的嚴重程度是重度CMBs(數(shù)量≥10個)的獨立危險因素〔19〕，不同部位的白質病變對于CMBs的意義也不相同，基底核白質的重度病變相較于皮質下白質的重度病變是CMBs更好的預測因子〔17〕。

在缺血性腦卒中合并CMBs中，吸煙、飲酒、高血壓、腦白質病變(白質高信號)、血脂水平是獨立的危險因素，在血脂水平中，載脂蛋白(apo)A和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平下降與CMBs發(fā)生危險增加相關，因此，對于血脂水平較低的缺血性腦卒中患者，在進行抗動脈硬化治療過程中，應避免過度降低血脂水平，以免增加 CMBs 發(fā)生的危險〔20〕。在腦血管病中，血中高同型半胱氨酸的水平與發(fā)生缺血性腦卒中的危險性密切相關〔21〕，同時有研究指出，高同型半胱氨酸血癥可為急性缺血性腦卒中患者發(fā)生CMBs的獨立危險因素〔22〕。

3.2抗血小板治療藥物與CMBs 目前抗血小板藥物治療可用于腦血管病的二級預防，但是長期使用抗血小板藥物也會引起不良反應，其中之一即為腦出血。關于CMBs患者能否進行抗血小板治療需要進一步的探究，需要考慮到在CMBs患者中使用抗血小板藥物是否會出現(xiàn)腦出血及抗血小板藥物的使用是否會增加CMBs發(fā)生的風險。在Al-Shahi Salman等〔23〕研究結果中，排除了抗血小板治療對存在CMBs的復發(fā)性腦出血的輕微有害影響，并且未找到強有力的證據(jù)證明抗血小板治療對復發(fā)性腦出血或缺血性腦卒中的療效有影響。但黎普剛等〔24〕研究中顯示，缺血性腦卒中患者抗血小板治療風險并非不存在，并且風險和CMBs的部位與數(shù)量有相關性，當CMBs在單純腦葉中且CMBs數(shù)量大于5個時，由于抗血小板藥物治療單純腦葉CMBs后更易進展且使發(fā)生腦出血危險增加，故使用抗血小板藥物時需慎重；而當CMBs出現(xiàn)在深部時，患者復發(fā)缺血性腦卒中的可能性更高，因此認為可以使用抗血小板治療可降低發(fā)生缺血性腦卒中的風險。而也有研究提示〔25〕，在輕型腦卒中合并CMBs的患者中，給予阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合抗血小板治療后，腦出血的風險低，可以在臨床工作中給予抗血小板藥物治療。因此，CMBs患者是否能使用抗血小板治療需要根據(jù)病情及CMBs的部位及數(shù)量而評估用藥風險，并且在用藥過程中做到密切觀察用藥療效，避免出現(xiàn)腦出血的風險。

而抗血小板藥物是否會導致CMBs數(shù)量增多目前仍在探究，當前的研究結果顯示二者皆有可能〔26〕。相較于腦出血，CMBs的病灶更小、對于患者的影響輕微，但CMBs的出現(xiàn)有很好的預示抗血小板藥物使用后可能出現(xiàn)腦出血的作用，因此對于使用抗血小板藥物的人群，探究用藥后發(fā)生CMBs的不良反應的風險是很有必要的。在Liu等〔27〕meta分析中，缺血性腦卒中及腦出血患者使用抗血小板治療與CMBs存在顯著的相關性，但是在無腦卒中的人群中，抗血小板治療與CMBs無顯著相關性。Naka等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)腦出血和缺血性腦卒中患者使用抗血小板藥物后出現(xiàn)CMBs的相關性并不相同，前者與CMBs密切相關，后者無明顯相關性；除此之外，抗血小板藥物的種類與CMBs的相關性也存在差別，通過抗血小板藥物在CMBs患者中的分層顯示，阿司匹林是唯一與CMBs存在顯著相關的抗血小板藥物，并且腦出血或缺血性腦卒中患者單一使用抗血小板藥物治療與CMBs的存在無關；抗血小板藥物也與深層CMBs的存在顯著相關，而與葉部CMBs的存在無關，但即使抗血小板藥物的使用與深層CMBs有相關趨勢，研究中沒有一種抗血小板藥物與深層CMBs相關。

4 CMBs與腦卒中的預后

CMBs可作為缺血性腦卒中及腦出血的獨立危險因素，且腦卒中患者在合并CMBs時腦卒中再發(fā)的危險明顯增加〔29〕。在Wilson等〔30〕研究顯示在近期缺血性腦卒中或使用抗血栓藥物治療的短暫性缺血性發(fā)作的患者中，腦內微量出血與隨后出現(xiàn)癥狀性顱內出血和缺血性腦卒中的風險相關，并且隨著CMBs負荷的增加，顱內出血的相對危險度比缺血性腦卒中的上升幅度更大，但是缺血性腦卒中的絕對風險始終高于顱內出血的絕對風險。但也有研究結果發(fā)現(xiàn)在中國缺血性腦卒中患者中，CMBs與腦出血風險增加顯著相關，有混合部位的微量出血或≥5個部位微量出血的患者5年內發(fā)生腦出血的絕對風險最高；然而，CMBs部位或負荷與缺血性腦卒中復發(fā)風險無關〔31〕。祁學章等〔32〕做的腦出血合并CMBs的調查中發(fā)現(xiàn)，腦出血的患者經常合并CMBs，且根據(jù)出血部位的不同，合并CMBs的預后意義也有所不同，如CMBs在腦葉出血的患者中為容易發(fā)生出血的生物學標志，但CMBs在非腦葉出血的患者中由于缺血的風險和出血的風險同時存在，所以CMBs只能作為腦出血的一個替代的生物學標志。在Yang等〔33〕做的高血壓性原發(fā)性腦出血患者與CMBs的meta分析中，當患者的腦出血數(shù)量≥5時預后不佳，在3個月內恢復正常神經功能較難且也可能預測以后發(fā)生腦血管病變的風險性增加。在Charidimou等〔34〕做的缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作合并CMBs的患者復發(fā)腦卒中的meta分析中，將研究的隊列分為亞洲人群(主要是中國人和日本人)與西方人群(主要為白種歐洲人和北美人)，結果顯示在所有的隊列中CMBs的存在與任何復發(fā)腦卒中的風險之間存在顯著關聯(lián)且繼發(fā)自發(fā)性腦出血的風險比復發(fā)性腦出血的風險更大，但在亞洲隊列中CMBs與腦出血的相關性顯著，西方隊列中CMBs與復發(fā)缺血性腦卒中的相關性顯著，而亞洲和西方隊列之間的差異可能反映了小血管疾病的類型或嚴重程度的差異〔34〕。在Imaizumi等〔35〕做的腦卒中患者新生CMBs與腦卒中復發(fā)的相關性研究中，發(fā)現(xiàn)新生深部CMBs患者中原有的大葉CMBs和新生大葉CMBs的數(shù)量明顯高于無深部CMBs的患者，提示大葉CMBs可能與深部CMBs有關，并且新生的深部CMBs也與先前存在的大葉CMBs和新生的大葉CMBs相關，而新生的深部CMBs與表現(xiàn)為腦卒中復發(fā)的深部腦出血顯著且獨立相關，此外，新生深部CMBs患者無癥狀腦出血的發(fā)生率高于無CMBs患者，這些發(fā)現(xiàn)表明，微血管病變的嚴重程度與新生深部微血管病變的數(shù)量顯著增加相關，而腦卒中的復發(fā)特別是出現(xiàn)深部腦出血與新生深部CMBs有關〔35〕。綜上所述，雖然對于存在CMBs的腦卒中患者再發(fā)缺血性腦卒中還是腦出血尚存有爭議，但所有的研究都證明腦卒中患者合并CMBs時，再發(fā)缺血性腦卒中或腦出血的可能性均增加，因此在疾病的診治與康復過程中，可將CMBs的發(fā)生作為腦卒中再發(fā)的風險提示。

5 CMBs與健康人群發(fā)生腦卒中的風險

CMBs在健康人群中也存在，在一項流行病學調查顯示，10.4%的健康人合并CMBs，在45～50歲普通人群中CMBs的患病率為6.5%〔36〕，在 60～69歲的人群中患病率為11%〔37〕，而在75歲以上人群中患病率約為總人數(shù)的三分之一〔38〕。目前關于CMBs在健康人群中發(fā)生腦卒中的風險研究的并不多，Nishikawa等〔39〕在無腦出血和缺血性腦卒中病史的人群中發(fā)現(xiàn)，在調整不相干因素后，患有CMBs的受試者患腦血管疾病的風險比無CMBs的受試者增加了大約3倍。Bokura等〔40〕在健康老年人中微量出血與腦卒中聯(lián)系的研究中，發(fā)現(xiàn)CMBs的存在可以用來預測出血性和缺血性腦卒中，即使在健康的老年人中也是如此。在Akoudad等〔41〕研究中，選取4 759名健康老年人進行分析發(fā)現(xiàn)，在健康老年人群中缺血性腦卒中及腦出血的發(fā)病率與CMBs密切相關，且由于CMBs的部位不同，對于腦卒中亞型的影響有所不同，那些微出血數(shù)量最多的人發(fā)生腦卒中的風險最高。因此，可以認為無癥狀CMBs增加發(fā)生腦卒中的風險，可作為臨床預防腦卒中的參考。

6 CMBs與急性缺血性腦卒中的治療

對于處于溶栓時間窗內的缺血性腦卒中患者，及時進行溶栓對于患者的治療和預后有很重要的影響。缺血性腦卒中患者的梗死腦組織中存在半暗帶，即雖有缺血但并未梗死的腦組織區(qū)域，急性溶栓治療的原理就是搶救缺血半暗帶，避免形成壞死〔42〕。但是溶栓也可能造成不好的影響，雖能疏通缺血半暗帶，但也可能引起腦出血。合并CMBs的急性缺血性腦卒中患者能否進行溶栓治療目前尚無統(tǒng)一的方案，有關研究結果發(fā)現(xiàn)，相比不伴CMBs，合并有CMBs的急性缺血性腦卒中治療不一定增加總顱內出血與無癥狀性顱內出血的風險，但可能增加癥狀性顱內出血的風險，同時認為溶栓治療雖可導致新發(fā)生的腦微出血(nCMBs)，但不一定影響患者溶栓后3個月生存率〔43〕。在一項關于急性缺血性腦卒中使用阿替普酶后出血性轉化的研究中，CMBs在研究的所有急性缺血性腦卒中的患者所占比為25.9%，但盡管在研究隊列中CMBs的數(shù)量較少，但相較于無CMBs的患者，CMBs患者出血性腦梗死和實質性血腫型出血性轉化的發(fā)生率成比例增加，且CMBs僅增加了出血性轉化的風險，但不增加出血性轉化的類型，在排除混合因素的影響后，CMBs的存在是急性缺血性腦卒中應用阿替普酶后出血性轉化的獨立預測因子，但由于不是所有出血性轉化的類型都有較差的預后，故尚不能認為CMBs是急性缺血性腦卒中使用阿替普酶溶栓的禁忌證〔44〕。然而在關于CMBs嚴重程度對不同出血性轉化的亞型和臨床結局影響的系統(tǒng)研究中，在觀察的119名存在CMBs患者中，發(fā)生出血性轉化的患者有88例，其中出血性腦卒中62例，實質性出血26例，通過Logistic回歸分析顯示，廣泛的(≥3個)CMBS的存在增加了靜脈溶栓后24 h實質性出血的風險，并且獨立地預測了不良的臨床結果〔45〕。在一項關于CMBs與靜脈溶栓治療后腦出血的研究中，調整了可能的混雜因素后，CMBs與癥狀性出血(sICH)和實質出血(PH)的相關性仍然顯著，在存在多個CMBs時，靜脈溶栓后sICH和PH的風險更高，并且與基線CMBs數(shù)量的增加有等級關系，CMBs≥5個的患者中sICH發(fā)生率較高，可能會導致較差的預后，研究同時發(fā)現(xiàn)在病因不明組中sICH和PH的發(fā)生率最高，該組包括腦葉CMBs積聚和非腦葉CMBs積聚，這表明合并高血壓和CAA相關的病理可能特別促進靜脈溶栓后sICU的發(fā)生〔46〕。

在目前的研究中，尚不能確定CMBs對于急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的影響，但是在評估患者溶栓的適應證與禁忌證時，需注意CMBs的數(shù)量及部位與靜脈溶栓后出現(xiàn)腦出血的風險的相關性，以求選擇最適合患者治療的方法。

7 小 結

CMBs增加腦卒中發(fā)生的風險目前已達成共識，當缺血性腦卒中及腦出血的患者同時存在CMBs時，將導致腦卒中的再發(fā)生危險性增高，在健康人群中存在CMBs的人群患腦卒中危險也增加。雖然目前對于CMBs的病理生理學仍在研究中，但是影像學技術的發(fā)展讓CMBs的檢出率增加，發(fā)現(xiàn)CMBs變得更加容易，對于今后在臨床及科研工作中更好的認識CMBs有重大的意義。同時，目前對于合并CMBs的腦卒中患者是否能進行抗血小板治療及溶栓治療尚無統(tǒng)一定論，且由于當前的隨機實驗研究有限，相關研究結果存在差異性，因此需要更多的研究來探討CMBs患者抗血小板藥物治療及溶栓治療可能帶來的利弊關系，但當遇到CMBs患者確有抗血小板治療及溶栓治療的必要性，需認真評估用藥風險，且密切觀察用藥過程中可能產生的不良后果，以免出現(xiàn)弊大于利的情況。綜上所述，雖然目前臨床上尚未將CMBs作為腦卒中的標志因素，但發(fā)現(xiàn)CMBs的患者需重視CMBs增加發(fā)生腦卒中的風險，做到腦血管病的早期預防與干預。