中藥對(duì)新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響*

農(nóng)小欣，蘇曉文，符燕青，陳美岑，段桂姣，呂艷杭，王振常

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530222；2.廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院 脾胃肝病科，廣西 南寧 530201）

新生兒黃疸是臨床常見(jiàn)病，有生理性和病理性之分。生理性黃疸可自愈，病理性黃疸需及時(shí)干預(yù)以防止膽紅素腦病的發(fā)生。2019年《新生兒黃疸規(guī)范化用藥指導(dǎo)專家建議》[1]提出：根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南的小時(shí)膽紅素列線圖中的劃分標(biāo)準(zhǔn)，在膽紅素值未達(dá)到光療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，開(kāi)始給予藥物干預(yù)，必要時(shí)開(kāi)始光療；在光療時(shí)也可同時(shí)服用藥物以促進(jìn)膽紅素的排泄。在此背景下，中藥治療新生兒黃疸成為研究熱點(diǎn)，且在臨床及實(shí)驗(yàn)中取得一定成果，因此本文就中藥對(duì)新生兒黃疸血清膽紅素水平影響的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 新生兒黃疸與血清膽紅素

1.1 新生兒黃疸

新生兒黃疸也稱新生兒高膽紅素血癥，是因?yàn)楦鞣N因素致使血中膽紅素偏高，皮膚、黏膜和鞏膜黃染為主癥的常見(jiàn)疾病。生理性黃疸多為單純膽紅素代謝特點(diǎn)引起的暫時(shí)性黃疸，短時(shí)間內(nèi)自行消退，癥狀較輕者無(wú)需特殊治療；新生兒病理性黃疸除血清膽紅素偏高外，還伴隨精神不振、拒乳、大便顏色異常等癥狀[2]。病理性黃疸按病因可分為溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、阻塞性黃疸、母乳性黃疸等。關(guān)于母乳性黃疸的原因有許多假說(shuō)，認(rèn)為母乳性黃疸與母乳的成分和被哺乳患兒自身肝臟功能發(fā)育不全等情況有關(guān)。目前認(rèn)為，母乳性黃疸的發(fā)病機(jī)制主要是母乳中的重要成分β 葡萄糖醛酸酶使未結(jié)合膽紅素排出減少，肝腸循環(huán)增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性異常[3]。吳靜[4]通過(guò)對(duì)患兒病史、臨床癥狀、體征及輔助檢查等多個(gè)方面的觀察，發(fā)現(xiàn)感染因素、圍生因素及不明病因是導(dǎo)致新生兒病理性黃疸的重要因素，其中圍生因素為首要因素。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)新生兒黃疸的認(rèn)識(shí)首載于《諸病源候論·胎疸候》，將其歸于“胎黃病”的范圍，曰“小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下小兒，體皆黃，謂之胎疸也[5]。”《諸病源候論·胎疸候》對(duì)新生兒黃疸的主要中醫(yī)病因、病機(jī)進(jìn)行了清楚的闡釋，為后代醫(yī)家認(rèn)識(shí)新生兒黃疸奠定了基礎(chǔ)。

1.2 血清膽紅素

血清膽紅素水平的高低是臨床醫(yī)生用于評(píng)估新生兒黃疸嚴(yán)重程度的金指標(biāo)。陳少軍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒黃疸患兒血清白蛋白、尿膽紅素、內(nèi)皮素-1水平的高低與黃疸嚴(yán)重程度及肝功能相關(guān)，可評(píng)估患兒黃疸嚴(yán)重程度及有無(wú)核黃疸，為早期診治提供有價(jià)值的參考依據(jù)。無(wú)論促使膽紅素水平升高的潛在因素或時(shí)間為何，酸堿中毒或缺氧、體溫過(guò)低、低蛋白血癥和感染等因素都會(huì)提高循環(huán)中游離膽紅素的水平，從而增加膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，及早監(jiān)測(cè)血清膽紅素及相關(guān)檢驗(yàn)至關(guān)重要。徐軍妮等[7]在皮膽紅素儀檢測(cè)的基礎(chǔ)上將患兒按數(shù)值高低分組，通過(guò)對(duì)不同臨床特征黃疸新生兒的血清膽紅素及肝功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸程度隨膽紅素代謝異常程度變化，考慮為相關(guān)膽紅素指標(biāo)上升會(huì)加重肝臟細(xì)胞膜損傷，肝功能失代償會(huì)對(duì)膽紅素代謝造成嚴(yán)重影響。

2 中藥對(duì)新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響

新生兒黃疸屬于胎黃病的范疇，其發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)方面多種因素，在病因防治及退黃治療方面，西醫(yī)主要以藍(lán)光照射治療為主。膽紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)呈內(nèi)旋式結(jié)構(gòu)，通過(guò)藍(lán)光對(duì)機(jī)體照射所產(chǎn)生的能量在氧化和異構(gòu)化作用下，可改變膽紅素的結(jié)構(gòu)，并轉(zhuǎn)變成易隨膽汁、尿液排出的水溶性代謝物，可使膽紅素有效分解，達(dá)到快速退黃的目的[8]。但其成本高，且光療波長(zhǎng)的選擇、光療的面積、光療的強(qiáng)度、光療的時(shí)間長(zhǎng)短、連續(xù)或是間斷光療都需要針對(duì)臨床個(gè)體情況來(lái)制訂方案[9]，使用不當(dāng)可引起皮疹、腹瀉、視網(wǎng)膜損傷等不良反應(yīng)。隨著國(guó)家大力發(fā)展中醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥在新生兒黃疸的治療中受到廣泛關(guān)注和大力推廣，不僅單一外治療法種類頗多，多種干預(yù)措施聯(lián)合施治的綜合療法也體現(xiàn)出中醫(yī)中藥簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)、安全的優(yōu)勢(shì)。

2.1 實(shí)驗(yàn)研究

張小路等[10]給予新生大鼠不同劑量的茵陳蒿湯喂養(yǎng)，比較治療后大鼠血清及腦組織中膽紅素濃度。實(shí)驗(yàn)表明，茵陳蒿湯可能通過(guò)提高新生大鼠腦組織中鈉鉀ATP 酶的活性，對(duì)新生大鼠高膽紅素血癥引起的能量代謝異常具有改善作用，升高血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的表達(dá)，降低腦組織細(xì)胞凋亡數(shù)及凋亡基因的表達(dá)來(lái)降低膽紅素濃度。吳海濱等[11]給予黃疸濕熱證大鼠模型類法尼醇X 受體（FXR）激動(dòng)劑GW4064 和抑制劑，觀察茵梔黃注射液對(duì)FXR 膜轉(zhuǎn)運(yùn)體膽鹽輸出泵（BSEP）蛋白及mRNA 表達(dá)的影響，結(jié)果顯示茵梔黃注射液可以促進(jìn)FXR 蛋白和基因的表達(dá)，茵梔黃注射液通過(guò)干預(yù)FXR 上調(diào)BSEP 表達(dá)來(lái)促進(jìn)膽汁酸的分泌。由于BSEP 是毛細(xì)膽管膜上主要的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有轉(zhuǎn)運(yùn)各種結(jié)合型膽鹽的特性，且BSEP 作為FXR 的直接靶基因，BSEP 啟動(dòng)因子可經(jīng)FXR 激活而發(fā)揮作用；故茵梔黃注射液可通過(guò)激活大鼠肝臟FXR 來(lái)調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)BSEP 的表達(dá)以促進(jìn)膽鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮利膽退黃作用。章驍佚[12]研究表明，茵梔黃提取物通過(guò)上調(diào)組成性雄烷受體的表達(dá)來(lái)增加膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）和多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）mRNA及蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮其退黃作用。

中藥虎杖具有利膽退黃，清熱解毒等功效，臨床上主要用于治療濕熱黃疸、跌打損傷、婦人腹痛等疾病。其化學(xué)成分以二苯乙烯類、醌類化合物、黃酮類等為主，具有抗菌、抗病毒、抗血小板聚集、抗氧化等藥理作用[13]。茵陳乃臨床治療黃疸常用藥，茵陳中含有6-二甲氧基香豆素、黃酮類和萜類化合物、綠原酸等物質(zhì)，茵陳及其成分通過(guò)酶的催化作用改善糖類和脂類在肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝[14]。研究顯示，梔子在膽汁淤積調(diào)控中有許多靶點(diǎn)和通路，其中，一氧化氮生物合成過(guò)程、活性氧代謝正調(diào)控過(guò)程和急性炎癥反應(yīng)是涉及膽汁淤積相關(guān)的3 個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程[15]。梔子水提物可通過(guò)核受體轉(zhuǎn)錄通路、細(xì)胞色素P450 對(duì)外源性物質(zhì)的代謝、血小板受體Ⅵ介導(dǎo)的激活級(jí)聯(lián)和血小板活化這4 個(gè)信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控。實(shí)驗(yàn)表明梔子水提物可降低大鼠肝組織ESR1 蛋白和mRNA 的表達(dá)水平，增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y 和一氧化氮合酶等其他蛋白及mRNA 表達(dá)水平，從而降低α-萘基異硫氰酸鹽（ANIT）誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠的血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)，發(fā)揮利膽退黃的作用。李穎等[16]將古山龍和黃柏2 種具有清熱燥濕、解毒止痛作用的藥物用于治療由ANIT 誘導(dǎo)的黃疸型肝炎模型小鼠，并對(duì)比兩者保肝退黃效果。結(jié)果顯示，古山龍和黃白兩者均可緩解大鼠肝細(xì)胞、肝臟組織損傷程度，提升小鼠肝細(xì)胞超氧化物歧化酶。黃柏具有較好的清除機(jī)體內(nèi)超氧化物陰離子作用，其保肝退黃機(jī)制可能是通過(guò)抗氧化作用以降低脂質(zhì)過(guò)氧化程度，從而達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。

殘黃片是由黃連、青黛等祛濕退黃中草藥組成。吉日木巴圖等[17]利用分子技術(shù)發(fā)現(xiàn)殘黃片37 個(gè)成分與鎖定的孕烷受體環(huán)氧合酶-2、單胺氧化酶A、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等14 個(gè)靶點(diǎn)作用較強(qiáng)，可通過(guò)調(diào)節(jié)膽紅素代謝、調(diào)控膽汁酸合成與轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制免疫與炎癥反應(yīng)、影響肝臟膠原形成等多個(gè)途徑治療黃疸。其成分-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)殘黃片中穆坪馬兜鈴酰胺、氫化小檗堿、槲皮素、去甲氧基姜黃素、黃柏酮、姜黃素、黃麻甲苷、小檗浸堿、榿木酮及柚皮素共10 個(gè)成分作用于7 個(gè)以上靶點(diǎn)可能為其退黃的主要活性成分。肝臟FXR 是膽汁成分的天然受體，可調(diào)節(jié)膽汁的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)。殘黃片通過(guò)激活肝臟FXR mRNA 的表達(dá)，影響膽紅素代謝酶UGT1A1 和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP2 mRNA 和蛋白表達(dá)來(lái)恢復(fù)肝臟對(duì)游離膽紅素的代謝功能，有利于將膽汁酸排出，減少膽汁淤積，從而達(dá)到退黃的目的[18]。

綜上所述，中藥可通過(guò)提高酶的活性，激活肝臟FXR 來(lái)調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)BSEP 的表達(dá)，促進(jìn)酶的催化作用、氧化應(yīng)激作用，影響信號(hào)通路等各種方式，以及調(diào)節(jié)膽紅素代謝，調(diào)控膽汁酸合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制免疫與炎癥反應(yīng)，影響肝臟膠原形成等多個(gè)途徑影響機(jī)體血清膽紅素水平，從而達(dá)到治療黃疸的目的。

2.2 臨床研究

中藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)、多途徑等復(fù)合作用的優(yōu)勢(shì)，并在新生兒黃疸臨床治療中得到廣泛運(yùn)用，具有安全性高、副作用小、臨床治療效果好等特點(diǎn)。

2.2.1 中藥內(nèi)服炎癥反應(yīng)是新生兒病理性黃疸的重要作用機(jī)制，C 反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6 等炎癥因子均在新生兒黃疸的發(fā)病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，而甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）和轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,TRF）作為由肝臟主要合成的2 種不同的蛋白，在新生兒黃疸及腫瘤發(fā)病時(shí)的表達(dá)不同[19]。除此之外，新生兒高膽紅素血癥與新生兒膽紅素生成相對(duì)較多、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素?cái)z取能力不足、“腸肝循環(huán)”增加等新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)相關(guān)。因此，治療新生兒黃疸的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)新生兒膽紅素的代謝過(guò)程。苯巴比妥聯(lián)合藍(lán)光照射可治療新生兒黃疸，巴比妥作為肝酶誘導(dǎo)劑能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體生成葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素及膽紅素的排泄[20]。茵梔黃口服液聯(lián)合注射用還原型谷胱甘肽治療新生兒黃疸能縮短患兒退黃和胎糞排空時(shí)間，降低患兒血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶水平，且可調(diào)節(jié)患兒血清炎癥因子水平，退黃、保肝療效好[21]。賈南等[22]研究發(fā)現(xiàn)，茵梔黃口服液聯(lián)合白蛋白可有效降低新生兒病理性黃疸膽紅素水平，抑制其炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能及改變AFP、TRF 的表達(dá)，從而減輕黃疸癥狀。李靜靜[23]用茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒高膽紅素血癥患者45例，并觀察記錄臨床療效、住院時(shí)間、膽紅素恢復(fù)時(shí)間、治療前后總膽紅素水平及不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，茵梔黃口服液聯(lián)合藍(lán)光照射治療可明顯改善患者黃疸癥狀，總膽紅素恢復(fù)正常，住院時(shí)間較單純藍(lán)光治療的患者縮短，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，體現(xiàn)了中藥在治療高膽紅素血癥上的優(yōu)勢(shì)[23]。

2.2.2 外治法由于新生患兒年幼，服用中藥湯劑困難，且易發(fā)生嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，臨床可利用新生兒皮膚薄，退黃藥物易吸收滲透等特點(diǎn)開(kāi)展外治法，包括擦浴、肚臍和穴位貼敷等多種形式，具有簡(jiǎn)單、方便、價(jià)廉、療效好的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可促進(jìn)排便，使膽紅素從糞便排出，在臨床中被廣泛應(yīng)用[24]。

小兒推拿在嬰幼兒治療中頗為常見(jiàn)，推拿可以疏通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)氣血運(yùn)行，通過(guò)推拿按摩刺激體表穴位可起到治療作用，因療效佳、副作用少在臨床治療中得到廣泛認(rèn)可。楊秀杰[25]通過(guò)補(bǔ)脾經(jīng)、清大腸、清肝經(jīng)、摩腹等推拿手法促進(jìn)新生兒排便，加速體內(nèi)膽紅素排泄來(lái)減少肝腸循環(huán)，從而減輕新生兒黃疸癥狀。在辯證的基礎(chǔ)上，以舒肝、利膽、健脾、清利濕熱為法，針對(duì)陰黃、陽(yáng)黃選取對(duì)應(yīng)的穴位，通過(guò)刺激穴位及經(jīng)絡(luò)的應(yīng)激作用治療新生兒黃疸，改善患兒的臨床癥狀，縮短恢復(fù)時(shí)間[26]。

戰(zhàn)國(guó)至秦漢年間《禮記·曲禮》中記載：“頭有瘡則淋，身有瘡則浴?！奔聪丛】芍委熎つw疾病；黃疸表現(xiàn)在表層，通過(guò)中藥煎湯外洗可經(jīng)毛竅、肌膚深入臟腑，直達(dá)病所。利用具有利膽退黃、清熱祛濕藥物中藥熏洗可促進(jìn)血液循環(huán)，同時(shí)還能促進(jìn)新生兒腸蠕動(dòng)，加快胎糞排出從而促進(jìn)膽汁排泄，達(dá)到解毒、清熱利膽、退黃的目的[27]。李梅等[28]在常規(guī)光療基礎(chǔ)上加用茵陳蒿湯加減外洗治療濕熱郁蒸型新生兒高膽紅素血癥，結(jié)果表明茵陳蒿湯加減外洗治療濕熱郁蒸型新生兒高膽紅素血癥臨床效果確切，明顯降低血清總膽紅素水平，縮短患兒光療及住院天數(shù)。鄒祥陽(yáng)等[29]臨床研究表明，茵陳蒿湯加減中藥洗浴治療新生兒高膽紅素血癥能有效促進(jìn)膽紅素排泄，降低膽紅素及β 葡萄糖醛酸酶，縮短黃疸消退時(shí)間，提高臨床治療有效率且能夠降低腹瀉、皮疹等副作用的發(fā)生率。

灌腸給藥即藥物在腸內(nèi)保留一段時(shí)間使其充分吸收，可避免胃和小腸分泌物的稀釋從而提高局部的藥物濃度，因而獲得理想的療效。茵陳、虎杖、焦梔子水煎劑灌腸能有效降低患兒血清總膽紅素，改善肝功能及減輕炎癥反應(yīng)，這與茵陳、虎杖、焦梔子均能加強(qiáng)膽汁的分泌與排泄作用有關(guān)[30]。除此之外，母乳也是導(dǎo)致新生兒黃疸的原因之一，可能與母乳中孕-3α、20β-二醇、β 葡萄糖醛酸酶、自由脂肪酸等因素相關(guān)，治療中暫停母乳喂養(yǎng)首當(dāng)其沖；由于思想觀念及新生兒的營(yíng)養(yǎng)需求很多家長(zhǎng)對(duì)暫停母乳喂養(yǎng)這一醫(yī)囑依從性較差。劉沁東等[31]通過(guò)采取患者家屬更易接受方式進(jìn)行治療，給予茵陳消疸湯灌腸退黃治療，經(jīng)治療后患兒膽紅素水平顯著降低。

總之，無(wú)論是內(nèi)服還是外用，在一般西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用單味中藥或中藥復(fù)方治療新生兒黃疸，安全可靠，可降低血清膽紅素水平，提高療效，縮短光療時(shí)間和住院時(shí)間，體現(xiàn)了中藥在治療高膽紅素血癥上的優(yōu)勢(shì)，值得臨床廣泛使用。

3 總結(jié)

綜上所述，單味中藥和中藥復(fù)方制劑無(wú)論是單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，在治療新生兒黃疸方面均體現(xiàn)出中藥簡(jiǎn)單、方便、價(jià)廉、療效好、安全的優(yōu)勢(shì)。其相關(guān)機(jī)制可能與中藥通過(guò)調(diào)節(jié)膽紅素代謝、調(diào)控膽汁酸合成與轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制免疫與炎癥反應(yīng)、影響肝臟膠原形成等多個(gè)途徑影響機(jī)體膽紅素水平有關(guān)。但目前可查閱文獻(xiàn)大都停留在臨床療效觀察上，缺乏大量前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究及作用機(jī)制的研究，關(guān)于中藥對(duì)新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響作用機(jī)制以及靶點(diǎn)的研究需進(jìn)一步探討。同時(shí)，目前研究對(duì)于治療中何時(shí)運(yùn)用中藥進(jìn)行干預(yù)并沒(méi)有確切的說(shuō)明，但隨著高質(zhì)量臨床研究的開(kāi)展以及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定，中藥治療逐步實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，中藥干預(yù)治療新生兒黃疸的時(shí)間切入點(diǎn)將成為進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。