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    急性胰腺炎患者血清可溶性Tim-3、炎癥因子及RAAS分子檢測的臨床意義

    2021-01-04 03:47:52陳曙蓓林影葉勇
    關(guān)鍵詞:中重度分子炎癥

    陳曙蓓,林影,葉勇

    (內(nèi)江市第二人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,四川 內(nèi)江 641000)

    急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是常見的急腹癥之一,具有起病急,病情進(jìn)展迅速的特點[1]。AP起病初期無明顯特異性體征,極易造成誤診或漏診,如不積極治療易加重為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP),而SAP 死亡率高達(dá)15%~30%[2-3]。目前,AP 的機(jī)制尚未完全明確,AP 是一個由于胰酶異常激活的復(fù)雜性炎癥過程,常伴有免疫失調(diào),在疾病早期即可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflam-matory response syndrome, SIRS),如不早期干預(yù),炎癥反應(yīng)會進(jìn)一步加重,可并發(fā)感染,導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[4-5]。AP 導(dǎo)致的SIRS 涉及多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子,如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素6(Interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素10(Interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等,部分腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system molecule, RAAS)分子也與AP 的發(fā)展密切相關(guān),但目前尚無相關(guān)敏感性指標(biāo)可以用于評估早期AP 疾病嚴(yán)重程度[6-10]。有研究表明可溶性Tim-3(s-Tim-3)可參與多種免疫細(xì)胞的免疫激活調(diào)節(jié),其可能和胰腺早期的免疫激活存在相關(guān)性[11]。s-Tim-3 是T 細(xì)胞免疫球蛋白與黏蛋白,屬于Tim 家族,已有研究證明,Tim 蛋白與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[12]。本研究通過探討不同病情AP 患者血清s-Tim-3、炎癥因子水平及RAAS 分子聯(lián)合檢測的臨床意義,并對其相關(guān)性進(jìn)行分析,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2016年1月—2019年1月內(nèi)江市第二人民醫(yī)院收治的AP 患者90例,均符合2013年《中國急性胰腺炎診治指南》[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①存在腹痛等相關(guān)臨床癥狀;②血清淀粉酶和/或脂肪酶比正常水平上限高≥3 倍;③患者及其家屬知情均簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有自身免疫病者;②慢性AP 者;③合并有腫瘤或其他肝、腎功能不全者;④入院后1 天內(nèi)死亡者。所有患者按急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)系統(tǒng)[14]進(jìn)行評分,并分為輕度AP 組(評分≤8 分)和中重度AP 組(評分>8 分),分別有39 和51例。輕度AP 組患者中男性21例,女性18例;年齡30 ~55 歲,平均(46.13±7.42)歲;病程0.5 ~45.0 h,平均(25.32±1.33)h。中重度AP 組患者中男性27例,女性24例;年 齡31 ~54 歲, 平 均(45.24±6.24) 歲;病 程1.0 ~40.0 h,平均(24.92±1.24)h。另選取同期于本院健康體檢者50例作為對照組。其中,男性24例,女性26例;年齡30 ~56 歲,平均(45.64±7.32)歲。各組年齡,性別比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

    1.2 方法

    AP 患者均于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下行靜脈采血5 ml,對照組于體檢當(dāng)日清晨行靜脈采血5 ml,以3 000 r/min 離心5 min,離心半徑10 cm,離心后留取上清,置于-60℃冰箱中保存?zhèn)溆?,采用酶?lián)免疫吸附法檢測血清中炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α、RASS 分子群體反應(yīng)性抗體(panel reactive antibodies,PRA)、血管緊張素Ⅱ受體(Ang Ⅱ)、醛固酮(Aldosterone, ALD)及s-Tim-3 水平。試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司,操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。APACHE II 評分包括急性生理學(xué)評分(20 分)、年齡(6 分)及慢性健康狀況評分(7 分),共計33 分。入院后對每位AP 患者進(jìn)行評分。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以率(%)表示,比較用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用方差分析,進(jìn)一步的兩兩比較用LSD-t檢驗;相關(guān)性分析用Pearson 法,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組血清炎癥因子表達(dá)水平比較

    各組血清IL-6、IL-10 及TNF-α 表達(dá)水平比較,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),中重度AP 組血清IL-6、TNF-α 表達(dá)水平較輕度AP 組高(P<0.05),IL-10 水平較輕度AP 組低(P<0.05),輕度AP 組較對照組高(P<0.05),對照組較中重度AP組低(P<0.05)。見表1。

    2.2 各組血清RASS 分子表達(dá)水平比較

    各組血清PRA、Ang Ⅱ及ALD 表達(dá)水平比較,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),中重度AP 組較輕度AP 組高(P<0.05),輕度AP 組較對照組高(P<0.05),對照組較中重度AP 組低(P<0.05)。見表2。

    2.3 各組血清s-Tim-3 表達(dá)水平比較

    輕度AP 組血清s-Tim-3 表達(dá)水平為(511.25±45.32)pg/L,中重度AP 組為(943.14±63.13)pg/L,對照組為(110.17±14.52)pg/L,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=34.233,P=0.000),中重度AP 組較對照組高(P<0.05),輕度AP 組較對照組高(P<0.05),中重度AP 組較輕度AP 組高(P<0.05)。

    表1 各組血清炎癥因子表達(dá)水平比較 (pg/L,±s)

    表1 各組血清炎癥因子表達(dá)水平比較 (pg/L,±s)

    注:①與輕度AP 組比較,P <0.05;②與中重度AP 組比較,P <0.05。

    組別 n IL-6 IL-10 TNF-α輕度AP 組 39 227.64±11.42 312.42±3.63 342.17±0.42中重度AP 組 51 519.14±7.41① 220.51±5.24① 733.52±0.13①對照組 50 19.45±4.83①② 15.73±1.53①② 10.07±0.02①②F 值 31.465 19.423 23.145 P 值 0.001 0.001 0.001

    表2 各組血清RASS 分子表達(dá)水平比較 (pg/L,±s)

    表2 各組血清RASS 分子表達(dá)水平比較 (pg/L,±s)

    注:①與輕度AP 組比較,P <0.05;②與中重度AP 組比較,P <0.05。

    組別 n PRA Ang Ⅱ ALD輕度AP 組 39 1.05±0.22 60.24±5.24 122.17±13.64中重度AP 組 51 3.24±0.13① 84.35±5.25① 262.52±24.13①對照組 50 0.07±0.02①② 25.73±1.53①② 67.07±10.02①②F 值 17.455 21.423 25.185 P 值 0.001 0.001 0.001

    2.4 AP 患者血清炎癥因子、RAAS 分子及s-Tim-3 水平與APACHE Ⅱ評分的相關(guān)性

    Pearson 相關(guān)性分析顯示,AP 患者血清IL-6、TNF-α、PRA、Ang Ⅱ、ALD 及s-Tim-3水平與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān)(P<0.05),IL-10 與APACHE Ⅱ評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

    2.5 AP 患者血清炎癥因子、RAAS 分子與s-Tim-3 水平的相關(guān)性

    Pearson 相關(guān)性分析顯示,AP 患者血清IL-6、TNF-α、PRA、Ang Ⅱ及ALD 與s-Tim-3 水平呈正相關(guān)(P<0.05),IL-10 與s-Tim-3 水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表4。

    表3 AP 患者血清炎癥因子、RAAS 分子及s-Tim-3 水平與APACHE Ⅱ評分的相關(guān)性

    表4 AP 患者血清炎癥因子、RAAS 分子與s-Tim-3 水平的相關(guān)性

    3 討論

    AP 發(fā)生時由于胰腺組織的自我破壞,胰腺自身抗原暴露,可激活炎癥細(xì)胞短時間釋放大量炎癥因子,從而導(dǎo)致SIRS。SIRS 的級聯(lián)激活是AP 加重的核心環(huán)節(jié),其影響多個炎癥因子的調(diào)節(jié)釋放,單一的指標(biāo)難以評估SIRS,也不足以準(zhǔn)確評估AP 患者的疾病嚴(yán)重程度[15]。APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)涉及多個生命體征及測量指標(biāo),是目前廣泛采用的用以評估患者病情程度和預(yù)后的評分系統(tǒng),在AP 預(yù)后評估方面具有客觀、全面的優(yōu)勢[14]。但APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)也存在計算復(fù)雜,測量指標(biāo)繁瑣,在AP 早期難以及時評估患者病情的不足。

    有研究表明,AP 早期既可出現(xiàn)免疫失調(diào),隨著疾病的進(jìn)展,機(jī)體可出現(xiàn)代償性的免疫抑制,這可能與患者繼發(fā)感染有關(guān)[16]。IL-6、IL-10 和TNF-α 是重要的炎癥因子,在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。IL-6 在炎癥反應(yīng)中起多項作用,如促進(jìn)細(xì)胞黏附分子分泌,細(xì)胞遷徙聚集等。有研究表明,當(dāng)IL-6 大量釋放時,可提高M(jìn)ODS 的發(fā)病率[8]。本研究中,隨著病情的加重,血清TNF-α 水平明顯增高,且與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān),提示TNF-α 是AP 病情評估的良好指標(biāo)。TNF-α 是腫瘤壞死因子家族的成員,是炎癥反應(yīng)的重要啟動因子,其可通過誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1(Interleukin-1, IL-1)與IL-6 的分泌,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。TNF-α 還可誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生,增加血管通透性,并促進(jìn)血栓形成,過度分泌的TNF-α 能直接造成器官損傷[17]。本研究中,隨著病情的加重,血清IL-6 水平明顯增高,且與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān),提示IL-6 是AP 病情評估的良好指標(biāo)。IL-10 是重要的免疫調(diào)節(jié)因子之一,其可拮抗性調(diào)節(jié)IL-1,從而抑制多種炎癥反應(yīng),并可誘導(dǎo)免疫耐受,從而降低過度免疫反應(yīng)引起的損傷,另外IL-10 還可抑制IL-6、TNF-α 的合成及活性,從而調(diào)控AP 的炎癥反應(yīng)程度。本研究中,輕度AP 組的血清IL-10 水平高于中重度AP 組,其可能通過抑制過度的免疫反應(yīng),對AP 患者起保護(hù)作用。趙波等[18]研究了重癥AP 患者IL-6、TNF-α、IL-10、TGF-β 和CRP 與疾病病情嚴(yán)重程度,其結(jié)果與本研究結(jié)果相似。另外,本研究中IL-10 與APACHE Ⅱ評分呈負(fù)相關(guān),也證明了其可作為保護(hù)因子,用以評估AP 患者病情。

    近年來,有研究發(fā)現(xiàn),胰腺組織中也存在RAAS,并可分泌RASS 分子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),RAAS 激活后可大量分泌PRA、Ang Ⅱ及ALD,造成血管收縮和胰腺組織灌注異常,最終導(dǎo)致胰腺細(xì)胞水腫、變性及壞死[19]。本研究發(fā)現(xiàn),隨著AP 患者病情的進(jìn)展,RASS分子水平明顯升高,中重度AP 組血清PRA、Ang Ⅱ、ALD 水平明顯高于輕度AP 組及對照組,而且PRA、Ang Ⅱ及ALD 與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān),說明RAAS 的激活與AP 的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。任勇[20]報道了93例患者的RAAS 因子與AP 患者的全身炎癥反應(yīng)程度及靶器官損傷程度的相關(guān)性,也證明了RASS 分子可用以評估AP 患者的病情嚴(yán)重程度。

    T 細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3(Tim-3)是Tim 家族的成員蛋白,被證明在CD4+、Th1、Th17、CD8+T1、樹突狀、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞中發(fā)揮重要作用[21]。目前有研究表明,s-Tim-3 與炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)系[22]。REN 等[23]發(fā)現(xiàn)s-Tim-3 參與膿毒癥的發(fā)展,s-Tim-3 在膿毒癥期間對單核細(xì)胞具有免疫抑制作用;s-Tim-3 的出現(xiàn)擾亂了Tim-3 的體內(nèi)平衡,加重了患者的膿毒血癥。在本研究中,隨著AP病情的加重,血清s-Tim-3 也隨之升高,且s-Tim-3水平也與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān),說明了s-Tim-3與AP 的預(yù)后存在相關(guān)性。LIN 等[24]對44例AP 患者血清s-Tim-3 水平測定,認(rèn)為s-Tim-3 通過正相關(guān)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子參與AP 的早期進(jìn)展,并認(rèn)為血清s-Tim-3 可作為預(yù)測AP 病情嚴(yán)重程度的早期標(biāo)志物。本研究的不足之處在于研究結(jié)果雖表明s-Tim-3 可作為預(yù)測AP 病情嚴(yán)重程度的早期標(biāo)志物,但其機(jī)制仍不明確,尚待進(jìn)一步研究。

    綜上所述,AP 患者s-Tim-3 水平在早期即可明顯升高。血清s-Tim-3、炎癥因子及RAAS 分子與AP 病情嚴(yán)重程度有關(guān),且s-Tim-3 與炎癥因子、RAAS 分子也存在相關(guān)性,對其進(jìn)行檢測有助于臨床上AP 患者病情嚴(yán)重程度的評估及早期治療。

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