尿酸與慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的研究進(jìn)展

朱曉宇，姜麗麗，魏玉丹，張洋洋，黃秀，杜玉君

慢性腎臟病（CKD）已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，CKD 在世界各地的患病率為4.7%～33.0%［1-3］，且有明顯的上升趨勢，因此CKD 被描述為是一種全球常見病、多發(fā)?。?］；在我國成年人群中CKD 的患病率為10.8%，據(jù)此估計我國現(xiàn)有成年CKD 患者約1.2 億［1］。因此，如何延緩或逆轉(zhuǎn)CKD 的發(fā)生、發(fā)展，一直是臨床及科研的重點(diǎn)研究方向，目前尚無有效的藥物逆轉(zhuǎn)CKD 的發(fā)展，但盡早干預(yù)CKD 進(jìn)展的相關(guān)危險因素可能有效降低終末期腎臟?。‥SRD）發(fā)生率，延長進(jìn)入透析的時間，改善CKD 預(yù)后。心血管疾?。–VD）是CKD 患者的主要死亡原因，其致死風(fēng)險遠(yuǎn)高于最終需要透析的風(fēng)險，研究表明CVD 占透析患者全因死亡率的44.2%～51.0%［5］。血管鈣化被認(rèn)為是CVD 發(fā)病率和死亡率強(qiáng)有力的預(yù)測因素。血管鈣化的機(jī)制十分復(fù)雜，受多種因素的影響，礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（MBD）是CKD 常見并發(fā)癥，且是CKD 患者動脈粥樣硬化和血管鈣化發(fā)生、發(fā)展的主要貢獻(xiàn)者，干預(yù)CKD-MBD 發(fā)生、發(fā)展的危險因素可能成為減少CKD患者CVD 發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，研究證實(shí)尿酸與血管鈣化的發(fā)生具有相關(guān)性，其不僅是痛風(fēng)的主要病因，而且是CKD進(jìn)展和CVD患者死亡的獨(dú)立危險因素［6］。隨著生活水平及生活方式的改變，高尿酸血癥的患病率呈逐年增加且年輕化趨勢，尿酸已成為臨床及科研工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。近年有研究發(fā)現(xiàn)尿酸與CKDMBD 之間可能密切相關(guān)［7-12］，但其相關(guān)性目前仍存在爭議，基于此本文綜述尿酸及其與CKD-MBD 的關(guān)系和相互作用，為以后進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)，為改善患者預(yù)后，提高患者生存率及生存質(zhì)量提供理論依據(jù)。

1 尿酸

1.1 尿酸的來源及代謝 尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體每天均有一定量的核酸分解為嘌呤，最終代謝為內(nèi)源性尿酸，約占尿酸產(chǎn)生量的80%，外源性尿酸來自嘌呤飲食代謝，約占20%。體內(nèi)存在尿酸池，正常情況下約為1 200 mg，人體每天生成尿酸約700 mg，其中約2/3 經(jīng)腎臟排泄，另1/3 經(jīng)腸道排泄，還有極少數(shù)經(jīng)汗腺排泄。生理情況下，人體每日尿酸的產(chǎn)生和排泄基本保持動態(tài)平衡，然而當(dāng)嘌呤代謝過程中的酶缺陷或外源性嘌呤攝入過多或各種原因引起腎臟排泄尿酸減少時，均可造成血尿酸水平升高，如男性和絕經(jīng)后女性血清尿酸水平〉420 μmol/L，非絕經(jīng)女性〉360 μmol/L 則稱為高尿酸血癥。高尿酸血癥根據(jù)病因不同可以分為尿酸生成過多型、排泄減少型和混合型三類。

1.2 尿酸的病理生理功能 從病理生理機(jī)制看，尿酸是一把“雙刃劍”［13-15］，生理濃度下的尿酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，通過清除自由基來減少氧化應(yīng)激，其可清除人體內(nèi)約60%的自由基，如活性氧、活性氮、過氧亞硝酸鹽、羥基、單態(tài)氧等；此外，血清尿酸還抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶的降解和失活，已有動物研究發(fā)現(xiàn)尿酸可抑制與損傷相關(guān)的活性氧和脂質(zhì)過氧化物的積累，使大鼠海馬神經(jīng)元免受由與腦缺血發(fā)病有關(guān)的損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［16］。然而高濃度的尿酸則表現(xiàn)為促氧化特性，如高濃度尿酸在銅離子和脂質(zhì)過氧化物的存在下可氧化低密度脂蛋白；高濃度尿酸還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合酶蛋白表達(dá)下降，NO 分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙；高濃度尿酸可通過刺激炎性因子表達(dá)及釋放損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；此外動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)高濃度尿酸可以通過電壓敏感和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)通路刺激血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增生［17］，由此可能加劇CKD、CVD 的進(jìn)展。

2 CKD-MBD

2009 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）［18］建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”或“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異?！保烁拍畎诵碌男难芪ｋU因素，其影響遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)的腎性骨營養(yǎng)不良和甲狀旁腺功能亢進(jìn)的概念。CKD-MBD 是CKD 患者常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為：（1）礦物質(zhì)代謝紊亂：鈣、磷、甲狀旁腺素（PTH）、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）及維生素D 代謝異常；（2）腎性骨?。汗寝D(zhuǎn)運(yùn)、骨礦化、骨容量及骨形態(tài)的異常；（3）骨外鈣化：血管或其他軟組織鈣化［15］中的一種或多種。CKD-MBD 不僅會嚴(yán)重影響CKD 患者的生活質(zhì)量，且與骨折、心血管事件及死亡等密切相關(guān)。

既往認(rèn)為磷是CKD-MBD 發(fā)生、發(fā)展的始動因素，2017 年KDIGO 指南［19］則強(qiáng)調(diào)鈣、磷、PTH 三者同等重要，而且三者之間可相互影響，血清鈣的小幅下降可導(dǎo)致PTH 大幅升高，增加的PTH 通過增加骨骼中的鈣流失使血清鈣恢復(fù)正常；在具有正常腎功能的動物中，PTH 可通過增加尿磷酸鹽排泄降低血磷［20］。該指南指出除了限制飲食中磷攝入、藥物降磷、透析控制血磷和限制含鈣磷結(jié)合劑的攝入避免高鈣負(fù)荷之外，還需考慮PTH 水平變化對鈣、磷的影響，注重干預(yù)措施的有效性及安全性，該指南體現(xiàn)了對生存率、生存質(zhì)量和心血管事件/心血管鈣化等臨床終點(diǎn)事件的高度重視，故防治CKD-MBD，研究促進(jìn)其發(fā)生、發(fā)展的因素及機(jī)制，改善CKD 患者預(yù)后和提高其生存質(zhì)量具有重要意義。

3 尿酸與礦物質(zhì)代謝紊亂

CKD 礦物質(zhì)代謝紊亂表現(xiàn)為鈣磷失衡，PTH、FGF-23、維生素D 等失調(diào)［18］，長期的鈣磷代謝異?？蓪?dǎo)致骨代謝異常和血管鈣化，從而加快CKD 的進(jìn)展，使死亡率極大增加。近年多個研究發(fā)現(xiàn)尿酸與鈣、磷、FGF-23、1，25 二羥維生素D〔1，25 （OH）2D〕、PTH 具有相關(guān)性，如在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中發(fā)現(xiàn)血尿酸和鈣水平呈正相關(guān)，甲狀旁腺切除術(shù)后尿酸水平明顯下降［7-8］；CHEN 等［9］通過動物實(shí)驗(yàn)證明，高濃度血尿酸可以抑制1α-羥化酶，這可能降低1，25（OH）2D 水平并增加PTH水平，最終導(dǎo)致維生素D 活化減少。特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素）是第一個用于治療骨質(zhì)疏松促進(jìn)骨形成的藥物，研究表明特立帕肽以劑量反應(yīng)方式增加高尿酸血癥發(fā)生率，停止用藥后，血尿酸水平可恢復(fù)或接近治療前水平［10］。SUGIMOTO 等［11］發(fā)現(xiàn)PTH 可下調(diào)質(zhì)膜上的ABCG2 表達(dá)以抑制腸和腎臟尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸水平升高，并且PTH 已被發(fā)現(xiàn)可以刺激兔腎小管對尿酸的攝取。CHIN 等［12］調(diào)查發(fā)現(xiàn)馬來西亞男性PTH水平與尿酸水平呈正相關(guān)。然而，ANDREWS 等［21］發(fā)現(xiàn)降低尿酸不會顯著影響CKD-MBD 的全身表現(xiàn)，包括腎外組織中1α-羥化酶的表達(dá)或血管鈣化。

FGF-23 在維持正常血清磷酸鹽水平中起重要作用，在患有CKD 的人和動物中，升高的FGF-23 水平通過抑制近端小管中的鈉/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加尿磷酸鹽排泄，降低血清磷酸鹽水平，并降低1α-羥化酶活性，減少1，25（OH）2D 形成，增加PTH 分泌。研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平與FGF-23 存在直接正相關(guān)，尿酸是FGF-23 的獨(dú)立預(yù)測因子［22］。最近SAKOH等［23］在537 例CKD 患者的橫斷面分析中評估了尿酸和FGF-23 之間的潛在關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)FGF-23 獨(dú)立地與尿酸水平升高和腎臟的尿酸鹽清除率降低相關(guān)，雖然這些數(shù)據(jù)受橫截面性質(zhì)的限制，但作者認(rèn)為FGF-23 可能是探索CKD 患者尿酸鹽代謝相關(guān)因子的有用生物標(biāo)志物。

目前尿酸與CKD 礦物質(zhì)代謝紊亂之間的關(guān)系及相互作用機(jī)制尚無定論，值得進(jìn)一步探討。

4 尿酸與腎性骨營養(yǎng)不良（ROD）

ROD 是CKD 常見的并發(fā)癥，以骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、骨性維生素D 缺乏病和病理性骨折等為臨床特征，其病理可表現(xiàn)為纖維性骨炎、骨軟化、無動力性骨病、混合性骨病和輕度骨損害等［18］，骨活檢是診斷和分類的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，鑒于骨活檢有創(chuàng)且花費(fèi)較高，現(xiàn)臨床多采用雙能X線及骨生物標(biāo)志物（包括：PTH、堿性磷酸酶）來進(jìn)行骨轉(zhuǎn)換的診斷和監(jiān)測。雖然CKD患者骨病的病理生理學(xué)復(fù)雜且不完全清楚，但臨床醫(yī)生面臨著管理該疾病并改善患者骨骼健康的需要。雖然降低CKD 患者骨折風(fēng)險至關(guān)重要，但在針對CKD 患者的新治療方法和治療藥物的發(fā)現(xiàn)方面尚未取得明顯進(jìn)展。

隨著人口老齡化和生活方式的改變，中國成年人骨質(zhì)疏松癥平均患病率已達(dá)到13%［24］。在CKD 患者中，骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險高于一般人群。一項(xiàng)使用國家健康和檢查調(diào)查（NHANES）的研究報告顯示，腎小球?yàn)V過率（GFR）〈60 ml/min 的患者骨質(zhì)疏松癥患病率是GFR〉60 ml/min 患者的兩倍［25］。尿酸可通過其抗氧化或促氧化作用或通過其對維生素D 活化和PTH 產(chǎn)生的雙重抑制作用來影響骨吸收和形成，與骨骼健康相關(guān)，但血尿酸水平與骨骼健康之間的相關(guān)性一直存在爭議。

研究發(fā)現(xiàn)生理水平的血尿酸對穩(wěn)定骨量是一種保護(hù)機(jī)制，而過高水平的血尿酸則表現(xiàn)出相反的作用，高血尿酸水平與骨礦物質(zhì)密度存在負(fù)相關(guān)，高血尿酸水平與髖部骨折風(fēng)險增加有關(guān)［26-28］；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)是脊柱或四肢骨折的危險因素，特別是女性患者［29］。然而，YAN 等［30］調(diào)查發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后女性中，高尿酸血癥患者骨質(zhì)疏松癥患病率低于正常血尿酸組，尿酸可以降低骨轉(zhuǎn)換率，減少骨質(zhì)流失，尿酸對骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)作用可能因?yàn)槠淇寡趸?功能。

5 尿酸與CKD-MBD 血管鈣化

CKD-MBD 中的血管鈣化是由CKD 礦物質(zhì)和骨骼軸的失調(diào)、局部炎癥、彈性蛋白降解和血管平滑肌成骨分化引起［31-33］，可能涉及血管內(nèi)膜、中膜或兩者［34］。血管鈣化是動脈粥樣硬化、CKD、糖尿病、高血壓等疾病共同的病理生理基礎(chǔ)，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的主要因素之一［35］。血管鈣化曾被視為被動退行性過程，但新的觀念認(rèn)為血管鈣化類似于骨發(fā)育和軟骨形成的過程，是個主動的過程。臨床上應(yīng)用超聲心動圖、腹部X 線和CT 等影像學(xué)檢查檢測是否存在血管鈣化。

如上訴述，尿酸具有抗氧化和促氧化作用，高尿酸水平可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、刺激VSMC 增生。VSMC 是參與動脈粥樣硬化斑塊形成的主要細(xì)胞類型之一，VSMC 的過度增殖是動脈粥樣硬化的重要病理特征；研究發(fā)現(xiàn)血管鈣化患者血尿酸水平明顯升高，且尿酸是動脈內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化的獨(dú)立危險因素，血尿酸水平與嚴(yán)重冠狀動脈鈣化獨(dú)立相關(guān)［36-37］；在CKD 患者中，血尿酸水平升高與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，別嘌醇降尿酸后，血管內(nèi)皮功能改善［38］；尿酸水平升高超過6 mg/dl 與CKD 透析患者血管鈣化和心血管不良事件的風(fēng)險增加有關(guān)［39］。慢性腎衰竭患者尿酸水平達(dá)到6～7 mg/dl 時可以明顯加重高磷誘導(dǎo)的VSMC 鈣化，促進(jìn)VSMC 向成骨或成軟骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而加劇血管鈣化的發(fā)生［40］。此外炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要機(jī)制，已證明尿酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有促炎癥作用，高尿酸水平可通過上調(diào)單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附因子1（VCAM-1）mRNA 引起血管損傷和動脈粥樣硬化的發(fā)展，另外LIU 等［41］研究發(fā)現(xiàn)對于臺灣2 型糖尿病患者，尿酸水平升高也是外周血管鈣化的重要且獨(dú)立的危險因素。

6 展望

在CKD 患者中，CVD 所致死亡風(fēng)險遠(yuǎn)高于最終需要透析的風(fēng)險，故從各個方面防治CVD 至關(guān)重要。深入探討尿酸與血管鈣化的關(guān)系、尋找具體作用靶點(diǎn)，可能會成為血管鈣化、CVD 治療上的新突破。尿酸與礦物質(zhì)代謝紊亂、ROD 以及血管鈣化均存在相關(guān)性，且尿酸具有易檢測性，因此進(jìn)一步明確尿酸在CKD-MBD 中的具體作用以及調(diào)控尿酸水平可否成為CKD-MBD 治療的靶點(diǎn)，是一個具有重大挑戰(zhàn)意義的課題，而這一課題的闡明將為CKD-MBD 的預(yù)防、診斷、治療提供新的理論依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：朱曉宇、杜玉君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；朱曉宇、姜麗麗、魏玉丹、杜玉君進(jìn)行文章的可行性分析；朱曉宇、姜麗麗、張洋洋、黃秀進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；朱曉宇進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；朱曉宇、姜麗麗、魏玉丹、張洋洋、黃秀、杜玉君進(jìn)行論文的修訂；魏玉丹、杜玉君負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“uric acid，hyperuricemia，chronic kidney disease，chronic kidney disease-mineral and bone disorder”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library，以“高尿酸血癥、尿酸、慢性腎臟病、心血管疾病、血管鈣化、慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂、甲狀旁腺激素、FGF-23、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)性甲旁亢、鈣磷代謝紊亂、痛風(fēng)”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。為防止遺漏，查詢所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時間為建庫至2018 年12 月，無語種限制。納入標(biāo)準(zhǔn)：包含尿酸或高尿酸血癥或痛風(fēng)中任意一項(xiàng)與慢性腎臟病、慢性腎臟病-礦物質(zhì)代謝紊亂、鈣磷代謝、甲狀旁腺素、成纖維細(xì)胞生長因子23、甲狀旁腺功能亢進(jìn)（原發(fā)性、繼發(fā)性）、骨質(zhì)疏松、骨折、血管鈣化、心血管疾病、冠狀動脈鈣化等主題詞的實(shí)驗(yàn)室或臨床研究文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息不詳盡、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)質(zhì)量差。