輕度認(rèn)知功能障礙與抑郁、焦慮癥狀的相關(guān)性研究進(jìn)展

馬佳，張韶偉，于德華，陸媛*

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人認(rèn)知功能衰退，患病的概率也增加。癡呆病理生理多不可逆轉(zhuǎn)，一旦發(fā)生則無(wú)法挽救，因此早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)已成為癡呆防治工作過(guò)程中的最主要手段。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）作為癡呆的早期階段，已成為研究工作的重點(diǎn)。1999年，PETERSEN［1］提出MCI是介于正常衰老和癡呆之間的臨床過(guò)渡狀態(tài)，是一種認(rèn)知障礙癥候群。據(jù)報(bào)道，MCI患者向癡呆轉(zhuǎn)化的年轉(zhuǎn)化率是認(rèn)知功能正常老年人的10倍［2］，而抑郁、焦慮癥狀則被認(rèn)為是MCI向癡呆進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，和MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)最為密切，對(duì)MCI的病程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后均產(chǎn)生重要影響［3-4］。本文闡述MCI與抑郁、焦慮癥狀的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展及其影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制，為MCI與抑郁、焦慮癥狀的相關(guān)性研究提供依據(jù)。

1 MCI

MCI指記憶力或其他認(rèn)知功能逐漸下降，但日常工作和生活能力尚可，且不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。被廣泛采用的2004年MCI國(guó)際工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)包括5點(diǎn)：（1）患者或知情者報(bào)告，或臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害；（2）病程大于3個(gè)月；（3）一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知功能域受損的客觀證據(jù)；（4）復(fù)雜的工具性日常能力無(wú)損害或受損程度低，但基本日常生活能力無(wú)損害；（5）尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。MCI有4個(gè)亞型，區(qū)別在于認(rèn)知損害的領(lǐng)域特點(diǎn)和數(shù)量，即單認(rèn)知域遺忘型MCI（aMCI-s）、多認(rèn)知域遺忘型 MCI（aMCI-m）、單認(rèn)知域非遺忘型MCI（naMCI-s）、多認(rèn)知域非遺忘型MCI（naMCI-md）［7］。aMCI-s型和aMCI-m型合稱(chēng)記憶型輕度認(rèn)知損害（amnestic mild cognitive impairment，aMCI），指阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）前期；naMCI-s和naMCI-md屬?gòu)V義的MCI，覆蓋多種認(rèn)知障礙，是多發(fā)性癡呆的早期表現(xiàn)。2017年12月美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（The American Academy of Neurology，AAN）更新MCI實(shí)踐指南，指出MCI患病率隨年齡段的增高而遞增；60～64歲為6.7%，65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，75～79歲為14.8%，80～84歲為25.2%［8］。由于MCI無(wú)公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此各國(guó)報(bào)告的發(fā)生率不同。MCI患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%～20%，約為正常老化的10倍［9］。

2 MCI與抑郁、焦慮癥狀的關(guān)系

隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，35%～85%的MCI患者除認(rèn)知功能損害外，還伴有神經(jīng)精神癥狀（neuropsychiatric symptoms，NPS）［10］，且各種相關(guān)癥狀發(fā)生率高于健康老年人群。多項(xiàng)研究均證實(shí)神經(jīng)精神癥狀可促使MCI向癡呆轉(zhuǎn)化，且與神經(jīng)精神癥狀數(shù)目和程度正相關(guān)，即便輕度神經(jīng)精神癥狀也增加其風(fēng)險(xiǎn)和惡化速度［11-12］。神經(jīng)精神癥狀包括抑郁、淡漠、焦慮、易激惹等，尤以抑郁、焦慮癥狀多見(jiàn)［13］。因此認(rèn)識(shí)、了解MCI與神經(jīng)精神癥狀的關(guān)系，對(duì)延緩MCI向癡呆轉(zhuǎn)化、改善MCI患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能具有重要意義。

2.1 MCI與抑郁癥狀

2.1.1 抑郁癥狀是MCI的危險(xiǎn)因素之一 MCI有五大危險(xiǎn)因素：（1）社會(huì)人口學(xué)因素：高齡是危險(xiǎn)因素，高教育水平是保護(hù)性因素［14］，此外性別、婚姻狀況、經(jīng)濟(jì)情況均與MCI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15-16］。（2）疾病因素：高血壓［17］、2型糖尿病［18］、高脂血癥［19］是危險(xiǎn)因素。（3）遺傳基因因素：載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，其中ApoE4最密切相關(guān)［20］。（4）心理學(xué)因素：抑郁是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與其嚴(yán)重程度明顯相關(guān)［4、21］。126例認(rèn)知功能正常的抑郁患者經(jīng)隨訪20年，排除ApoEε 4基因攜帶者后證實(shí)抑郁癥狀增加了發(fā)展為MCI的風(fēng)險(xiǎn)，且加速發(fā)展進(jìn)程［3］。（5）行為和生活方式因素：體育鍛煉可延緩認(rèn)知下降［22］，地中海飲食方式可減少M(fèi)CI進(jìn)展為癡呆［23］；吸煙能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，是危險(xiǎn)因素［24］。臨床和橫斷面人群研究結(jié)果表明抑郁癥狀是MCI的危險(xiǎn)因素之一，但也有研究認(rèn)為抑郁癥狀伴隨而非先于認(rèn)知功能障礙，不是MCI的危險(xiǎn)因素［25］。因此，抑郁癥狀與MCI的關(guān)系較為復(fù)雜，還需多中心、大樣本、長(zhǎng)期的縱向人群研究探索。

2.1.2 MCI伴抑郁癥狀的患者特點(diǎn) MCI患者抑郁總體患病率為32%〔95%CI（27%，37%）〕，按來(lái)源分層時(shí)，社區(qū)MCI樣本抑郁患病率為25%〔95%CI（19%，30%）〕，臨床樣本為40%〔95%CI（32%，48%）〕，差異明顯（P＜0.001），MCI患者的抑郁癥狀發(fā)生率高［26］。抑郁是MCI患者最普遍的心理癥狀，MCI患者較正常認(rèn)知功能人群更容易出現(xiàn)抑郁癥狀［27-29］。研究提示，MCI合并抑郁癥狀者認(rèn)知功能缺陷更加嚴(yán)重，其立刻記憶和延遲記憶得分明顯降低［30］，aMCI患者更容易產(chǎn)生抑郁癥狀［27］。橫斷面研究表明，抑郁癥狀與MCI的關(guān)系可能因抑郁持續(xù)時(shí)間和MCI亞型而異［29］。比較抑郁癥組和非抑郁癥組MCI患者的基線值和1年隨訪值，發(fā)現(xiàn)其抑郁與注意力、執(zhí)行功能和記憶等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域有關(guān)［31］。持續(xù)抑郁有損認(rèn)知功能，而其改善有助于認(rèn)知（注意力、計(jì)算和執(zhí)行功能）恢復(fù)［31-32］。

2.1.3 抑郁癥狀是MCI患者向癡呆轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素 抑郁癥狀使MCI患者更易發(fā)展為癡呆。隨訪表明，伴抑郁的MCI者2年癡呆轉(zhuǎn)化率為62%，不伴抑郁者僅為27%［33］。Meta分析證實(shí)，抑郁癥狀對(duì)各類(lèi)MCI轉(zhuǎn)化至癡呆都有預(yù)測(cè)作用［34］。另一個(gè)納入18項(xiàng)研究的Meta分析提示，有抑郁癥狀MCI組發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)抑郁癥狀MCI組的1.28倍〔95%CI（1.09，1.52）〕［35］。

2.1.4 抑郁癥狀與MCI相關(guān)的神經(jīng)病理機(jī)制 抑郁影響認(rèn)知功能的機(jī)制尚未明確，現(xiàn)有3種觀點(diǎn)：（1）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-beta1）是抗感染細(xì)胞因子，在淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變中保護(hù)神經(jīng)，在記憶形成和突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用，重度抑郁癥狀患者的TGF-beta1血漿水平降低［36］。（2）腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化、突觸連接激活、細(xì)胞間交流十分關(guān)鍵，也與神經(jīng)可塑性有關(guān)。BDNF降低與海馬功能減退、記憶障礙和抑郁癥高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，BDNF降低與抑郁及認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)［37-38］。（3）皮層下和海馬神經(jīng)元丟失和認(rèn)知損傷相關(guān)［39］，且海馬體積越小抑郁癥狀越嚴(yán)重［40］；有抑郁癥狀MCI患者的顱腦MRI也支持這一觀點(diǎn)［41］。因此，海馬萎縮可能是抑郁癥狀促使MCI進(jìn)展到癡呆的匯聚點(diǎn)。

2.2 MCI與焦慮癥狀 老年人認(rèn)知功能障礙相關(guān)神經(jīng)精神癥狀中，抑郁癥狀研究多，焦慮癥狀研究較少。研究者隨機(jī)選擇203例黎巴嫩老年受試者，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和抑郁癥狀明顯相關(guān)（OR=3.6，P=0.002），然而與焦慮癥狀無(wú)相關(guān)性［42］。DE BRUIJN等［43］發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀或焦慮障礙與癡呆風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，可能因該研究的參與者來(lái)自社區(qū)。MCI患者焦慮總體患病率為21%，社區(qū)人群為14.3%［44］。另一項(xiàng)元分析證實(shí)，焦慮組MCI患者的綜合危險(xiǎn)為無(wú)焦慮人群的1.18倍〔95%CI（1.07，1.31）〕，焦慮增加MCI患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)；MCI患者的焦慮管理可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)［45］。

3 MCI與抑郁、焦慮的評(píng)估

根據(jù)2017年社會(huì)服務(wù)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)，截至2017年底，中國(guó)60歲及以上老年人人數(shù)接近2.41億，占總?cè)丝诘?7.3%，并且這個(gè)比例將不斷地增長(zhǎng)［46］。2014年全國(guó)抽樣調(diào)查，MCI患病率達(dá)到20.8%［47］。在中國(guó)，MCI與抑郁、焦慮癥狀相關(guān)性研究越來(lái)越多，社區(qū)50歲以上人群中MCI與抑郁、焦慮癥狀密切相關(guān)［48］。

抑郁作為消極情緒體驗(yàn)，極大地危害老年人的健康。老年MCI患者抑郁癥狀的患病率明顯高于認(rèn)知正常人群［49］。抑郁情緒的出現(xiàn)與認(rèn)知功能的減退呈正相關(guān)。研究表明，抑郁癥是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，并加速功能衰退。趙春善等［50］發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者的MCI風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)抑郁癥狀老年人的1.59倍。抑郁癥狀伴MCI者多個(gè)腦區(qū)功能減退，抑郁促進(jìn)認(rèn)知功能下降、提高癡呆轉(zhuǎn)化率［51］。就MCI與抑郁程度的關(guān)聯(lián)，伍文彬等［52］發(fā)現(xiàn)，MCI組得分明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明MCI組抑郁更嚴(yán)重。橫斷面研究表明MCI中抑郁患病率為22.1%，焦慮的患病率為2.9%；女性MCI與抑郁、焦慮癥狀得分呈正相關(guān)，男性無(wú)明顯相關(guān)［53］。尹烈虎等［54］發(fā)現(xiàn)，女性隨著年齡的增加更容易抑郁、焦慮，說(shuō)明女性MCI發(fā)病與焦慮、抑郁癥狀密切相關(guān)。

劉妍等［55］分析老年aMCI患者認(rèn)知功能與抑郁障礙的相關(guān)性，評(píng)價(jià)指標(biāo)采取蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT），發(fā)現(xiàn)有抑郁老年aMCI患者的認(rèn)知功能在視空間、執(zhí)行能力、注意力、即刻回憶及延遲回憶方面明顯低于無(wú)抑郁aMCI患者；老年aMCI患者認(rèn)知功能的注意和延遲回憶與漢密爾頓抑郁量表（HAMD）中的焦慮/軀體化、阻滯和睡眠障礙的得分呈明顯負(fù)相關(guān)。基于現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，史亞楠等［56］探討老年MCI患者的抑郁情緒對(duì)其工具性日常生活能力的影響，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、老年抑郁量表和功能活動(dòng)問(wèn)卷，利用Logistic回歸分析老年MCI患者抑郁情緒與工具性日常生活能力的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)老年MCI患者抑郁患病率較高，抑郁情緒對(duì)老年MCI患者的工具性日常生活能力有獨(dú)立影響。另一項(xiàng)研究提示，MCI伴抑郁可能是造成其認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，而伴焦慮MCI患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高［57］。

4 小結(jié)與展望

中國(guó)人口眾多，人口老齡化趨勢(shì)明顯。因此，老年人群健康狀況評(píng)估對(duì)于國(guó)家的意義不言而喻。癡呆患病率逐漸上升，預(yù)防治療MCI對(duì)于降低癡呆發(fā)生率具有極其重要的意義。大部分研究者認(rèn)為抑郁、焦慮癥狀是癡呆的危險(xiǎn)因素，并增加老年MCI患者轉(zhuǎn)換為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于患者的抑郁、焦慮等不良情緒的早期識(shí)別及干預(yù)對(duì)于預(yù)防MCI的發(fā)生，以及延緩MCI轉(zhuǎn)化為癡呆具有重要意義。在認(rèn)知功能尚能逆轉(zhuǎn)的階段，積極采取相應(yīng)的干預(yù)治療，糾正不良生活習(xí)慣，預(yù)防為先，心理支持對(duì)提高生活質(zhì)量至關(guān)重要［58］。社區(qū)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)以MCI為目標(biāo)人群，除了認(rèn)知訓(xùn)練，更應(yīng)該注重其神經(jīng)精神癥狀，制定有效的策略來(lái)評(píng)估和合理管理負(fù)性情緒，這將對(duì)日常生活能力產(chǎn)生更積極影響。

作者貢獻(xiàn)：馬佳進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)的收集和整理、論文撰寫(xiě)；馬佳、張韶偉、于德華進(jìn)行論文的修訂；陸媛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。