老年髖部骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療的研究進展

（大連醫(yī)科大學附屬大連市友誼醫(yī)院 骨二科，遼寧 大連 116001）

老年髖部骨折約占骨質(zhì)疏松性骨折總數(shù)的20%[1]。臨床主要有股骨頸骨折及股骨轉(zhuǎn)子間骨折，其多采取內(nèi)固定治療及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等方式，但即便處理及時，也有約20%患者在1年內(nèi)會再發(fā)骨折[2]。為預防骨折的再發(fā)生，術(shù)后系統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松治療就顯得尤為重要[3]。大多數(shù)學者指出，骨質(zhì)疏松性骨折治療的基本原則是復位、固定、功能鍛煉及抗骨質(zhì)疏松治 療[4-5]。臨床對前3個原則都能很好的把握，但卻常忽視抗骨質(zhì)疏松治療，尤其是藥物治療?，F(xiàn)筆者將老年髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療的相關(guān)研究進展綜述如下。

1 基礎(chǔ)藥物

鈣劑與活性維生素D3類藥物聯(lián)合應用是治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物[6]，但鈣劑和活性維生素D的準確劑量仍然未知，推薦口服鈣劑600 ～1 200 mg/d。骨折患者早期骨丟失較快，服用鈣劑可酌情加量。活性維生素D3可以促進鈣吸收、加速骨形成和礦化、增強肌肉力量、提高神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性及防止術(shù)后跌 倒[7]。目前推薦骨化三醇或阿法骨化醇口服0.5μg/d。臨床應注意患者個體化差異和用藥安全，定期監(jiān)測血鈣或尿鈣，避免過量后導致腎結(jié)石或心血管意外的發(fā)生。

2 抗骨吸收藥物

2.1 雙膦酸鹽類

目前臨床首選用于治療骨質(zhì)疏松癥，其是一種常用的抗骨吸收的藥物?？构俏兆饔弥饕峭ㄟ^抑制破骨細胞吸收功能所必需的焦磷酸法尼脂合酶來實現(xiàn)，其能有效抑制破骨細胞的分化、再吸收活性，誘發(fā)破骨細胞凋亡，減少單核破骨細胞前體聚合，影響其成熟化；進而抑制骨吸收，提高骨密度，降低再骨折風險，緩解骨質(zhì)疏松引起的疼痛[8]。阿侖膦酸鹽是一種新一代的雙膦酸鹽類藥物，具有較低的穿透和廣泛分布于更深骨皮質(zhì)基質(zhì)的能力。其可以有效降低全身多處骨折的風險，尤其在髖部骨折方面更有優(yōu)勢[9]，對于絕經(jīng)后婦女及老年男性患者都適用，因此推薦為老年髖部骨折術(shù)后一線用藥。臨床常用阿侖膦酸鈉片（商品名：福善美，美國默沙東公司，70 mg/片），術(shù)后4個月開始服用，連服3個月，推薦劑量為70 mg/d，每周固定1天清晨進食前30 min 服用，服藥后最好直立30 min。常見的不良反應相對較輕，一般無需停止治療。伊班膦酸鹽與骨基質(zhì)礦物結(jié)合緊密，在骨皮質(zhì)中的濃度低于骨小梁。研究顯示，應用伊班膦酸后骨小梁的重塑減少，骨強度提高，但皮質(zhì)內(nèi)重塑抑制或皮質(zhì)骨強度無改善[10]。常用伊班膦酸鈉注射液，但不推薦為首選用藥，用藥之前用生理鹽水進行水化，根據(jù)血鈣等情況調(diào)整用量。利塞膦酸鹽結(jié)合骨基質(zhì)礦物的親和力更低，因此其在骨中的分布更廣泛，可能有助于早期降低骨折風險[11]。常用利塞膦酸鈉片，多用于絕經(jīng)后婦女，應用人群沒有阿侖膦酸鈉廣泛，并非指南推薦一線用藥。

近年來，對唑來膦酸的研究已經(jīng)取得一些進展，其抗骨吸收能力強于其他藥物，與阿侖膦酸鈉口服給藥相比，其通過靜脈給藥，無需空腹及直立等待30 min，對食管和胃腸刺激較小，治療的依從性高，臨床上應用越來越廣泛。通常每年注射5 mg，1 次/年，持續(xù)3年。文獻證實，應用后髖部骨折的風險可降低41%，骨折后死亡率降低28%[12]，用藥期間注意定期監(jiān)測及預防藥物的不良反應。

2.2 降鈣素

作為一種抗骨吸收劑，具有鈣調(diào)節(jié)功能，能與破骨細胞上的相應受體結(jié)合，從而抑制破骨細胞的生物活性功能，減少破骨細胞數(shù)量，改善骨質(zhì)量，提高骨密度，增強骨的生物活性[13]。

骨折患者術(shù)后早期應用，可以緩解骨痛，阻止骨的進一步丟失，從而改善全身的骨質(zhì)狀況。但需要指出的是，降鈣素的使用與癌癥增加的風險相關(guān)。有研究數(shù)據(jù)表明，與雙膦酸鹽類比較，使用降鈣素后癌癥增加的風險多2 倍[14]。因此，老年髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療時并不作為首選推薦，需要結(jié)合患者自身情況慎重選擇，注意交代相關(guān)不良反應及風險。

2.3 雌激素

雌激素也是一種骨吸收抑制劑，可以通過抑制破骨細胞的活性，降低骨質(zhì)的吸收來調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝。雌激素能延緩絕經(jīng)后骨丟失，緩解骨痛，降低骨折風險；還能改善更年期癥狀，主要用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，男性患者并不適用。老年女性髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療中可選擇應用，但要注意應用后有增加心血管風險及增高乳腺癌、宮頸癌等發(fā)病率的可能[15]。建議臨床應個體化治療，以最小的代價達到有效的結(jié)果，用藥期間須嚴格監(jiān)測各種不良反應。

雷洛昔芬（Raloxifene）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），于1999年被批準用于骨質(zhì)疏松癥的治療，在降低椎體骨折發(fā)生率方面效果顯著，但對于非椎體骨折療效并不明顯[16]。有研究表明，雷洛昔芬可以促進內(nèi)置物與骨小梁的結(jié)合，降低骨質(zhì)疏松風險，其并不會降低骨髓脂肪組織的體積和脂肪細胞的大小，但有增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女體內(nèi)脂肪細胞數(shù)量的趨勢[17]。

自2008年來，已有多種SERMs 藥物被研制出來，如拉索昔芬（Lasofoxifene）[18]。大劑量使用時能降低椎體骨折的風險，對非椎體骨折也有一定的效果，同時可減少心臟疾病和罹患乳腺癌的風險，但由于低劑量情況下引起的血栓栓塞事件，最終沒有得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準。類似的情況也出現(xiàn)在巴多昔芬（Bazedoxifene）[19]，同樣是引起血栓和中風的風險而沒有獲得批準。

雌激素領(lǐng)域的進一步發(fā)展研究導致第一個結(jié)合雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）巴多昔芬（Bazedoxifene）的組織選擇性雌激素復合物（tissue selective estrogen complex,TSEC）的產(chǎn)生，該復合物結(jié)合兩者生物活性的優(yōu)點。TSEC 已被批準用于治療絕經(jīng)后癥狀和預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[20]。

近年來，對于植物性雌激素的研究越來越多，大豆異黃酮作為一種植物性雌激素，被認為是天然SERMs的物質(zhì)，在體內(nèi)由雌激素受體亞型ERα和ERβ 介導，可以發(fā)揮類雌激素的作用，已被證明是一個劑量依賴性和特異性的細胞/組織類型，有研究強調(diào)其具有體外抗氧化活性和抗增殖活性，對于骨質(zhì)疏松有一定的防治作用[21]。其在老年髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療中不屬于一線用藥，但由于其不良反應較雌激素低，因此在臨床也可以根據(jù)情況靈活選擇。建議個體化服用，其服用過量仍可能造成類似雌激素樣的不良后果。

3 促骨形成藥物

3.1 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）是一種84-氨基酸多肽，可以與PTH/PTHrP 1型受體（PTH1R）結(jié)合。PTHrP是一個34-氨基酸性多肽，也與PTH1R 結(jié)合，其廣泛表達于骨骼發(fā)育過程中的許多組織中。PTHrP 具有調(diào)節(jié)軟骨細胞分化和成骨細胞活性的功能。實驗研究表明，選擇性缺失PTHrP基因會導致骨形成減少和骨量降低，而PTHrP 功能的喪失也與人類的骨骼畸形有關(guān)[22]。

PTH 目前被批準用于患有骨質(zhì)疏松癥的男性和具有高骨折風險的絕經(jīng)后婦女，以及糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥的治療。有研究表明，PTH 能有效提高骨折術(shù)后骨痂的生物力學強度，促進骨愈合，增加術(shù)后骨折周圍骨小梁的數(shù)目，減少二次骨折風險[23]，在老年髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療方面已經(jīng)得到越來越廣泛的應用，尤其是不能耐受雙膦酸鹽類和雌激素類藥物使用時。

臨床上常用特立帕肽（Teriparatide），其是一種人工合成的PTH。有研究表明，其比雙膦酸鹽（如利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽）在改善骨骼結(jié)構(gòu)、增加骨密度（bone mineral density,BMD）以及減少骨折風險方面更有效[24]。盡管其合成代謝作用的潛在機制尚未完全闡明，但是研究表明可能與硬化蛋白抑制、Wnt 10b信號刺激、胰島素樣生長因子-1 增加和骨鈣素的產(chǎn)生等方面有關(guān)[25]。推薦皮下注射，20μg/次，1 次/d。有頭痛、消化道不良反應及骨肉瘤、高鈣尿癥和高鈣血癥等風險，注意個體化用藥，用藥期間注意監(jiān)測相關(guān)指標。

阿巴帕肽（Abaloparatide）是一種人甲狀旁腺激素相關(guān)肽[PTHrP（1-34）]類似物。2017年4月份阿巴帕肽在美國批準上市，與特立帕肽相比，其在增加骨密度方面更有力，具有更強的抗骨折功效，同時有較低的高鈣血癥風險，可更有效地降低上肢、髖關(guān)節(jié)及椎體骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生概率[26]。阿巴帕肽在嚙齒動物模型中，有導致骨肉瘤的風險，但尚未在人類研究中得到證實。因此建議在患者處于骨肉瘤的風險增加時，不要使用阿巴帕肽，且不推薦累計使用阿巴帕肽或特立帕肽超過患者生命期的2年。阿巴帕肽推薦劑量為80μg 皮下注射，腹部臍周給藥，1 次/d，用藥期間患者應補充鈣和維生素D或注意從膳食中攝取。

3.2 他汀類藥物

他汀類藥物是潛在的治療骨質(zhì)疏松的一類藥物，對骨的作用可能涉及多種機制，包括增殖、分化、減少破骨細胞和保護成骨細胞等。目前尚未完全闡明他汀類藥物調(diào)控骨合成代謝的機制，可能與影響骨合成代謝的一些途徑有關(guān)[27]?？梢源_定的是，他汀類藥物可以影響骨鈣素（Osteocalcin,OC），但是否影響骨吸收仍不確定。一項薈萃分析表明，他汀類藥物在降低骨折風險，改善腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度，增加OC 濃度方面是有效的；此外，關(guān)于他汀類藥物對骨質(zhì)疏松癥的療效，男性患者應用比女性患者更明顯[28]，目前已作為抗骨質(zhì)疏松治療的二線藥物使用，在有心血管疾病的骨質(zhì)疏松患者中應用或許更為合適。

4 雙向作用機制藥物

4.1 維生素K2

維生素K2是一種具有葉綠醌生物活性的萘醌基團的衍生物，人體中不可缺少的重要脂溶性維生素之一。維生素K2 可以幫助骨鈣素OC在體內(nèi)的羧化。研究顯示，通過膳食攝入的維生素K2 普遍不足，年齡越大，攝入水平越低；而攝入的缺乏，嚴重影響骨鈣素在體內(nèi)的羧化[29]。失羧化的骨鈣素，其結(jié)構(gòu)完整性遭到破壞，會喪失與礦物羥基磷灰石結(jié)合的能力，進而影響骨骼內(nèi)鈣的礦化活性，從而造成老年人骨質(zhì)疏松的進一步加重，造成骨折的風險。

有數(shù)據(jù)表明，在未經(jīng)治療的絕經(jīng)后婦女血清中失羧化骨鈣素增加骨折相關(guān)風險的臨界值濃度為4.5 ng/ml，而在使用氨基雙膦酸鹽類治療的絕經(jīng)后婦女體內(nèi)，該濃度為2.6 ng/ml，相比有所下降，因此認為維生素K2可能在預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨折中發(fā)揮重要作 用[30]。適量補充可以降低破骨活性、促進成骨活性，從而增加骨密度，減少骨折的風險。

四烯甲萘醌（Menatetrenone）是一種合成的維生素K2，其不僅是一種簡單的膳食補充劑，更是在亞洲范圍內(nèi)被當作抗骨質(zhì)疏松治療的一類藥物使用。雖然不屬于一線用藥，但也逐漸得到臨床醫(yī)師的認可和推薦。四烯甲萘醌可能的副作用是胃腸道癥狀，如腹瀉和胃部不適等，禁忌證與華法林合用，因兩者有抵抗作用；除此之外，并無嚴重不良反應[31]。四烯甲萘醌最佳每日攝入劑量為45 mg/d，推薦與雙膦酸鹽類聯(lián)合應用，抗骨質(zhì)疏松效果更佳。

食物中富含維生素K2 以納豆（一種發(fā)酵的大豆）、肉類、奶酪、凝乳及家禽蛋類為多，其中納豆是已知維生素K 最豐富的來源。因此，飲食中多添加這類食物也有助于對抗骨質(zhì)疏松。

4.2 單克隆抗體

Romosozumab是一種人源單克隆抗體，其與骨硬化蛋白結(jié)合后可以抑制骨吸收，增強骨形成。通過快速增加骨小梁數(shù)目來改變骨骼結(jié)構(gòu)，進而提升整體骨骼的的強度[32]。有研究表明，與對照組（阿侖膦酸鹽）相比，應用Romosozumab 治療組骨形成增加，骨吸收標志物減少，骨折發(fā)生率較低[33]。但需要指出的是，盡管其抗骨質(zhì)疏松效果明顯，但是在嚴重心血管疾病方面風險相對更高，F(xiàn)DA 曾出于這方面擔心暫停其上市，經(jīng)再次評估后，最近已再次批準Evenity（romosozumab-aqqg）上市[34]。

地諾單抗（Denosumab）是一種針對核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的全人單克隆抗體，RANKL是破骨細胞發(fā)育的主要調(diào)控因子，能抑制破骨細胞的募集、活性和生存。地諾單抗2010年被FDA 批準用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，還可以適用于目前其他治療方法無效或不能耐受的患者，目前已經(jīng)成為老年髖部骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療的一線用藥，推薦為每6個月皮下注射60 mg。研究表明，其幾乎完全抑制骨重塑[35]。

經(jīng)過10年的臨床實驗，地諾單抗應用耐受性一般較好，治療3年后，椎體骨折減少68%，髖部骨折減少40%，非椎體骨折減少20%。與其他抗骨吸收藥物相比，地諾單抗的重構(gòu)抑制作用更強。這種對重塑的更強抑制作用導致絕經(jīng)后服用地諾單抗的婦女骨密度比未服用地諾單抗的婦女更高，但骨密度的差異是否轉(zhuǎn)化為骨折風險降低的差異目前尚不清楚[36]。

4.3 雷尼酸鍶

雷尼酸鍶是一種較為新型的化學合成藥物，既能促進骨形成，又能抑制骨吸收，且可以防止藥物治療的中斷，保持對骨質(zhì)的長期作用。其可以增加骨骼強度和骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)，進而降低骨折的風險[37]。2004年10月雷尼酸鍶獲歐盟批準上市，用于嚴重骨質(zhì)疏松、高危骨折風險和其他抗骨質(zhì)疏松藥物無效的患者，作用持久，依從性好，安全性高。在老年髖部骨折患者術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療上可能逐漸成為雙膦酸鹽類的替代藥物，目前國內(nèi)尚未注冊上市，國外臨床常用雷尼酸鍶口服混懸顆粒（法國Protelos公司），常見的副作用是頭痛、惡心、皮膚刺激和腹瀉等。

5 補腎壯骨類中成藥

目前臨床上多用鹿茸、淫羊藿、補骨脂、杜仲及骨碎補等補腎壯骨類藥物，其中藥提取物具有多種氨基酸及激素類藥物，具有促進骨髓細胞合成，延緩細胞退變，抑制破骨細胞分化，減少骨丟失，增加骨重建，促進骨生長，提高骨密度等作用。臨床可根據(jù)患者情況與西藥的抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應用，治療骨質(zhì)疏松的效果更好，且安全性高[38]。

6 其他新型抗骨質(zhì)疏松藥物

研究表明，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與重組蛋白骨保護素（Osteoprotegerin,OPG）的基因多態(tài)性關(guān)系密切。由于OPG具有抗破骨細胞活性，目前已成為治療骨質(zhì)疏松癥的候選基因[39]。有分析結(jié)果顯示，中國絕經(jīng)后婦女骨密度、骨質(zhì)疏松癥與遺傳多態(tài)性呈相關(guān)性。OPG有多種基因型，如GG、GA及AA 等。研究發(fā)現(xiàn)，與GG 基因型相關(guān)的女性BMD 高于與GA和AA 基因型相關(guān)的女性。因此認為，A 等位基因是骨密度和骨質(zhì)疏松癥的危險因素[40]。通過對OPG的研究來調(diào)控OPG基因，從而研制出相應的基因藥物，已經(jīng)成為抗骨質(zhì)疏松治療的又一熱點，具有廣泛的應用 前景。

7 小結(jié)和展望

髖部骨折作為最常見的骨質(zhì)疏松性骨折，術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療仍存在很大不足，筆者希望通過總結(jié)抗骨質(zhì)疏松藥物的治療進展，以提高臨床工作中對骨質(zhì)疏松及抗骨質(zhì)疏松藥物治療的認識度。在臨床治療老年髖部骨折患者時，臨床醫(yī)師要根據(jù)患者情況綜合評定，制定個體化、系統(tǒng)化的術(shù)后抗骨質(zhì)疏松藥物治療方案，還應保證治療的長期有效化以提高診治的效果。