甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 甲狀腺外科，遼寧 錦州 121001）

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率快速上升，罹患率在＜30歲女性癌癥中排第1位[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of thyroid,PTC）占所有甲狀腺癌的74%～85%[2]，且PTC 易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis,CLNM）[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者復(fù)發(fā)率和癌癥病死率更 高[4]。雖然彩色超聲是常用的檢查手段，但在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)效果欠佳，其敏感性和特異性僅為21.7%和89.2%[5]。本文旨在找出CLNM的危險(xiǎn)因素，為臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（cN0）PTC 患者的手術(shù)方式及術(shù)后治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2018年12月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行手術(shù)治療的303例PTC 患者臨床資料。根據(jù)腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組116例和未轉(zhuǎn)移組187例，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤最大直徑和數(shù)量、腫瘤位置、被膜侵犯情況、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）及促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）濃度等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有完整的臨床病理資料；②手術(shù)方式包含甲狀腺腺葉切除/全切加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central lymph node dissection,CLND）術(shù)；③首次行PTC 手術(shù)；④術(shù)后組織病理診斷為PTC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型的甲狀腺癌；②同時(shí)伴有其他惡性腫瘤；③有甲狀腺癌家族史；④既往有放射治 療史。

1.2 方法

手術(shù)均由同一外科團(tuán)隊(duì)完成，手術(shù)方式為甲狀腺腺葉+峽部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除術(shù)或全甲狀腺切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除術(shù)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)指的是上界為舌骨下緣，下界達(dá)胸骨上窩，外界為頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)，包括氣管旁、氣管前及喉前淋巴結(jié)；若術(shù)前B超、超聲引導(dǎo)下穿刺或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則術(shù)中清掃側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線；影響因素的分析用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響頸部CLNM的單因素分析

根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告結(jié)果，將303例PTC 患者分為頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示男性、年齡、BMI ≥28 kg/m2、腫瘤最大直徑、多發(fā)腫瘤及存在被膜侵犯是CLNM的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而腫瘤位置、TSH及TgAb與CLNM 無關(guān)（P＞0.05）。見表1。

表1 轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組PTC 患者相關(guān)因素比較

續(xù)表1

2.2 影響頸部CLNM的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（性別、年齡、BMI、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、被膜侵犯）納入到Logistic 回歸模型，多因素分析顯示，性別、年齡、腫瘤最大直徑及存在被膜侵犯是PTC 患者發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 PTC 患者CLNM 危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

2.3 ROC曲線確定診斷截點(diǎn)

ROC曲線分析顯示，年齡為45.5歲、腫瘤最大直徑為0.75 cm 時(shí)約登指數(shù)最大，對(duì)應(yīng)的曲線下面積分別為0.643和0.691，敏感性分別為0.620（95% CI：0.580，0.706）和0.695（95% CI：0.632，0.750），特異性分別為0.682（95% CI：0.580，0.706）和0.720（95% CI：0.632，0.750）。見圖1、2。

圖1 年齡判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

圖2 腫瘤最大直徑判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

CLND 術(shù)會(huì)增加患者永久性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但手術(shù)過于保守會(huì)影響PTC 患者的預(yù)后。因此，對(duì)cN0 PTC是否行預(yù)防性CLND 尚存在爭議。隨著PTC 患者日益增加，甲狀腺外科醫(yī)生應(yīng)努力追求PTC 診治的規(guī)范化、精準(zhǔn)化。本研究旨在找出PTC 患者發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素，為cN0 PTC 患者的手術(shù)方式及術(shù)后治療提供依據(jù)。筆者共納入303例病例，其中發(fā)生CLNM為116例（39.27%），與相關(guān)報(bào)道相近[6-7]。

PTC 患者有性別差異，雖然女性發(fā)病率高于男性，但許多專家學(xué)者認(rèn)為，男性是PTC 患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]，本研究結(jié)果證明男性是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在研究年齡對(duì)CLNM的影響時(shí)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，年齡≤45歲是PTC 患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。也有學(xué)者認(rèn)為，年齡≤35歲時(shí)，發(fā)生CLNM的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。筆者研究后也發(fā)現(xiàn)，年齡是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過ROC曲線確定診斷截點(diǎn)為45.5歲，認(rèn)為年齡≤45.5歲時(shí)會(huì)增加PTC 患者發(fā)生CLNM的風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖目前成為影響人類健康的一大問題。周悅等[13]認(rèn)為，肥胖可以通過多種信號(hào)通路誘發(fā)甲狀腺癌，是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為分析肥胖與PTC 患者發(fā)生CLNM的關(guān)系，筆者把BMI 納入分析指標(biāo)，將PTC 患者分為BMI＜28 kg/m2和BMI ≥28 kg/m2兩組，分析BMI與CLNM的關(guān)系，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMI 并不是PTC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤最大直徑是發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但具體腫瘤大小各研究報(bào)道并不一 致[3，6，14]。本研究分析結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑為CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究一致，并通過ROC曲線筆者確定其診斷截點(diǎn)為0.75 cm。

TANG 等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)腫瘤要比單發(fā)腫瘤的CLNM 率要高。多因素分析也證實(shí)，多發(fā)腫瘤與PTC 患者的CLNM 有關(guān)。ZHENG 等[16]也認(rèn)為，多灶性會(huì)增加CLNM的概率，并且當(dāng)腫瘤≥3個(gè)時(shí)，為CLNM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但在本研究中，多因素Logistic分析結(jié)果顯示，多灶性尚不能作為CLNM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不符，可能是因?yàn)槎嘣罨颊呱伲瑯颖緮?shù)量偏小存在誤差等因素有關(guān)。

JIANG 等[12]按腫瘤位置將PTC 患者分為上、中、下和全葉4組，當(dāng)腫瘤占據(jù)全葉以及位于上葉、中葉時(shí)，是CLNM的危險(xiǎn)因素。LIANG 等[14]發(fā)現(xiàn)，腫瘤位于甲狀腺的中葉和下葉時(shí)是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤位于甲狀腺下葉時(shí)，可以看作是CLNM的預(yù)測(cè)因素[7]。目前，學(xué)者們對(duì)于腫瘤位置與CLNM的關(guān)系意見不一。在筆者的研究中，經(jīng)單因素分析并沒有發(fā)現(xiàn)PTC 患者腫瘤位置與CLNM 具有相關(guān)性，但比較無差異。因此，筆者暫不認(rèn)為腫瘤位置與CLNM 有關(guān)。在本研究中，筆者還發(fā)現(xiàn)被膜侵犯是PTC 患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[17-18]。

TgAb 陽性多存在于甲狀腺自身免疫性疾病患者體內(nèi)，這類患者往往伴有淋巴結(jié)反應(yīng)性增大。血清TgAb水平對(duì)甲狀腺疾病的診斷具有重要價(jià)值，TgAb可能與甲狀腺惡性腫瘤存在相關(guān)性[19]，可能是與甲狀腺癌相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，并提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能[20]。本研究中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TgAb 濃度比未轉(zhuǎn)移組要高，但比較無差異，可能與抽樣誤差有關(guān)，關(guān)于TgAb與CLNM的關(guān)系需以后的大樣本量來證實(shí)。

TSH 不僅可以促進(jìn)正常甲狀腺濾泡上皮的增生，對(duì)惡變的甲狀腺細(xì)胞同樣具有刺激增值作用。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者的TSH水平要比良性結(jié)節(jié)高，并且TSH水平與腫瘤大小相關(guān)[21-22]。至于血清TSH水平與PTC 發(fā)生CLNM的關(guān)系目前尚無定論。本文單因素分析研究表明，TSH水平與CLNM 無關(guān)，這與LIANG[14]等的結(jié)論一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡＜45.5歲、腫瘤最大徑≥0.75 cm、及存在被膜侵犯為PTC 發(fā)生CLNM的高危因素，這為cN0 PTC 患者的手術(shù)方式及術(shù)后治療方案提供依據(jù)。由于本研究僅分析本院PTC 患者資料，可能存在抽樣誤差。筆者期待以后的多中心研究能證實(shí)上述觀點(diǎn)，從而促進(jìn)PTC的診療更加精準(zhǔn)、規(guī)范。